作者：Keenman 2024年5月13日，国家药品监督管理局（NMPA）宣布瑞普替尼（商品名奥凯乐®）获得上市批准，用于治疗ROS1融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 瑞普替尼的获批，让ROS1融合阳性这类少见突变患者有了更多的用药选择，临床研究数据显示，无论是初治还是经治患者，均能从瑞普替尼中获益。瑞普替尼在临床研究中所展现出来的优异数据，也让它斩获了国家药监局的多项“突破性疗法”认定，并被纳入优先审评，加速了审批进程。 在“钻石突变”光芒下的ROS1融合阳性少见突变 亚裔肺癌患者中，有一半左右的患者存在EGFR突变（主要是19del和L858R突变），其他像ALK融合阳性、ROS1融合阳性相对于EGFR突变，基本上都属于少见突变。由于上述突变患者采用靶向治疗效果很好，病友私下形象地把EGFR突变称为“黄金突变”，ALK融合阳性称为“钻石突变”。 而ROS1融合阳性的发生概率比ALK融合阳性还要低，靶向治疗效果也不错，但却没有一个单独的形象的比喻。其中一个重要原因就在于ROS1融合阳性和ALK融合阳性在结构上具有高度同源性，这个特点使得大部分的ALK抑制剂可以抑制ROS1融合阳性，很多情况下，ROS1融合阳性的患者也就散落在ALK融合阳性患者里，参照ALK融合阳性患者的治疗策略。  图片来源：摄图网 “跨界”比较：临床中ROS1抑制剂该如何“排兵布阵”？ 虽然大部分ALK抑制剂都可以用于ROS1融合阳性，但毕竟ALK融合阳性和ROS1融合阳性在结构上还不完全一样。ALK抑制剂通常参照以往EGFR抑制剂的分类方法，划分成三代： 一代ALK抑制剂：克唑替尼 二代ALK抑制剂：阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼等 三代ALK抑制剂：洛拉替尼 在NCCN指南中，一代的克唑替尼和二代的塞瑞替尼都可以应用于ROS1融合阳性的初始治疗，而在国内CSCO指南中，目前只有一代的克唑替尼获得推荐用于ROS1融合阳性的初始治疗，二代和三代的ALK抑制剂都没有获得推荐。塞瑞替尼虽然可以用于ROS1融合阳性，但中位无进展生存期PFS也是19.3个月[1]，和克唑替尼的相近。 阿来替尼针对ALK融合阳性拥有34.8个月的中位无进展生存期[2]，虽然被广大ALK融合阳性患者广泛使用，但却不能覆盖ROS1靶点。那在ROS1融合阳性患者的初始治疗策略中，有没有一款药能拥有像阿来替尼在ALK融合阳性的优势地位呢？这次国家药品监督管理局（NMPA）批准的瑞普替尼很有希望，让我们结合瑞普替尼获批所依据的TRIDENT-1临床研究结果与阿来替尼做个“跨界”比较。 （1） 瑞普替尼用于初治的ROS1融合阳性非小细胞肺癌中位无进展生存期（PFS）长达35.7个月（阿来替尼在初治的ALK融合阳性患者中位PFS为34.8个月），患者的中位缓解持续时间（DoR）也达到了34.1个月； （2） TRIDENT-1研究最新结果也再次显示，瑞普替尼具有较强的血脑屏障穿透能力和针对颅内病灶的良好疗效，在基线时可测量脑转移的患者（n=9）中，基于盲法独立评估（BIRC）的颅内ORR为89%，且缓解时间长，并且可能延迟或阻止基线无脑转移患者的脑部病灶的发展。 （3） 瑞普替尼的耐受性良好。TRIDENT-1研究公布了所有接受2期推荐剂量治疗的ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的安全性。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是头晕，大部分是1-2级，没有患者因为治疗期间出现的头晕而停止瑞普替尼的治疗。 也就是说，如果ROS1融合阳性患者初始治疗就使用瑞普替尼的话，有一半的患者，在将近3年内可能都不会发生疾病进展！ 通过上述的“跨界”数据对比，瑞普替尼的各项性能指标，使其具备像阿来替尼在ALK融合阳性初治患者中的优势地位。瑞普替尼作为分子量仅为355.37的紧凑三维大环结构靶向药，能精准铆合到ATP（三磷酸腺苷）结合位点，提高药物的亲和力，并具有很好的入脑浓度，对脑转移病灶的控制力很强。 初治ROS1融合阳性患者一线采用瑞普替尼的ORR接近80%，脑转移患者颅内ORR高达89%，在国内获批之后，很有可能重塑ROS1融合阳性晚期NSCLC的治疗格局，患者的一线治疗或将迎来新选择。 一线治疗数据这么亮眼，那在瑞普替尼未上市之前就已经开始其他靶向药治疗的患者，在耐药之后，还有没有可能再用瑞普替尼呢？要知道，对于目前接受过ROS1 TKI药物的患者来说，后线靶向治疗的选择有限。 我们以常见的一线采用克唑替尼的ROS1融合阳性患者为例，他们在使用克唑替尼出现的耐药突变主要是ROS1点突变，其中G2032R占到ROS1点突变的80%[3]。 这个G2032R点突变，三代ALK抑制剂洛拉替尼对其是无效的，而瑞普替尼由于刚性大环结构，不含延伸到溶剂前沿的基团，与G2032R点突变没有空间冲突，对于经治后因G2032R点突变耐药的ROS1融合阳性患者依然有效，ORR达到58.8%。 对于整体ROS1 TKI经治人群，后线使用瑞普替尼的ORR为27.8%~42.3%，中位PFS达到9个月，目前其他已经获批上市的ROS1 TKI药物，临床研究中都尚无针对经治患者的数据。  图片来源：摄图网 临床数据好，期待尽快进医保 在2023年11月全球肺癌关注月期间，论坛曾邀请广东省人民医院肿瘤医院的杨衿记教授，专门给广大病友做过一场“ROS1罕见突变，治疗药物是否罕见”的科普直播（点击下方“阅读原文”查看）。在直播过程中，杨衿记教授提到，如果不考虑经济因素只考虑疗效的话，对于ROS1融合阳性患者，会愿意推荐新一代靶向药物瑞普替尼。 本次瑞普替尼获批之后，虽然没有公布价格，但预计定价可以参照很多刚上市的抗肿瘤靶向药。而一旦进入医保，用药成本会大幅降低，医生和患者在初始治疗的选择上，就不会面临疗效和经济压力的两难选择，那样的话，瑞普替尼将会惠及更多的ROS1融合阳性患者。 参考文献 [1]. Lim SM, et al. J Clin Oncol. 2017;35(23):2613‐2618 [2]. T Mok，et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J], Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064. [3]. Roys A, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(4):679-688. . 2. M cui et al. Mol Oncol. 2020 Sep 1;14(11):2787-2795 免费咨询 微信添加小助理，您可以获得：①免费咨询肿瘤相关问题；②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。  文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。 |
