EGFR靶向治疗常见耐药机制，治疗药物还有这么多！

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作者：Tony

大约在40年前，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因被发现，其位于7号染色体长臂上，含有21个外显子。

正常情况下，MET信号通路与胚胎发育，组织再生等生命活动相关。而MET通路的异常激活则可能导致细胞过度增殖，诱导肿瘤的发生、侵袭、迁移。

目前，MET异常主要包括MET 14号外显子跳跃突变（METex14跳突）、MET扩增、MET蛋白过表达三种类型，此外还有MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET融合等。临床研究显示，约6%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会出现MET异常[1]，其中，METex14跳突的患者具有独特的临床病理特征，且预后较差，多见于肺肉瘤样癌（PSC） [2]。

MET异常的致癌机制

MET异常致癌，有些是需要MET“负全责”的，即MET作为原发因素，独立驱动肿瘤产生或是致癌的主要因素。

还有些是MET继发性驱动，在肿瘤进展过程中变异，只负次要责任。比如约5%-20%的NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗后出现MET扩增[1]，致癌的主力还是EGFR基因，但通过抑制MET基因能够为患者带来获益。

非小细胞肺癌中MET的致癌机制[3]

MET异常的检测手段

1、METex14跳突

目前国内外指南推荐所有晚期 NSCLC（包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌等）患者在诊断时常规进行METex14跳突检测。

常用检测方法为NGS（二代基因测序技术）和PCR（聚合酶链式反应）。NGS检测效率更高，可同时检测出多个靶点的异常，且更大的优势在于组织样本、液体样本都可以检测。PCR的检测结果和NGS具有高度的一致性。

2、MET扩增

MET基因扩增常用检测方法为FISH（免疫荧光原位杂交技术）和NGS。FISH是金标准，临床参考价值最大。NGS检测时，有些报告单会显示GCN、CN或CNV的数值，有些报告单中会明确指出“MET基因(拷贝数)扩增”。

3、MET蛋白过表达

MET蛋白过表达的检测方法为IHC（免疫组化），经济、便捷。另外，无论患者是否发生METex14跳突或MET基因扩增，MET蛋白过表达这种异常都有可能发生，所以MET蛋白的过表达对预后及治疗策略亦有一定参考价值。

图片来源：摄图网

MET 异常的治疗方式选择

1、METex14跳突

MET抑制剂是首选治疗方案。最初进入临床探索的为非选择性多靶点的Ⅰa型MET抑制剂，如克唑替尼，不过针对METex14跳突，克唑替尼显示的疗效并不如其所针对的其他靶点那么好[4]。

高选择性、高特异性的Ⅰb型MET抑制剂，能够锚定 MET 较为独特的铰链区域，选择性抑制 MET 激酶，目前常被作为优先考虑使用，已经上市的有卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。

已上市MET抑制剂临床研究数据

在不同类型的MET异常中，METex14跳突的研究进展最为突出，目前上市的多款药物疗效趋近，大家可以根据个体化情况、经济情况以及药物安全性等情况，与主治医生协商进行最优选择。

此外，如果出现耐药问题，II型MET抑制剂如卡博替尼、梅沙替尼等或可用于序贯治疗。同时，双特异性抗体（“双抗”）和抗体偶联药物（ADC）的研究进展，也将为MET抑制剂耐药提供诊疗新思路。

2、MET扩增

对于原发性MET扩增及EGFR抑制剂耐药后的 MET 扩增，目前已有证据显示 MET抑制剂治疗能够获益。研究表明，MET扩增存在于约5%~10%厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼以及15%~30%奥希替尼治疗耐药的患者中，因此，关于EGFR抑制剂耐药后合并MET扩增治疗方案的探索也一直保持着极高热度。

2023年世界肺癌大会（WCLC）公布的研究报告提示，特泊替尼+奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗耐药后合并MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者中疗效持久，安全性可控，并且亚洲患者获益更明显[5]。

此外，还有卡马替尼+吉非替尼、赛沃替尼+奥希替尼等多种联合用药设计显示出临床获益，为合并MET扩增的EGFR抑制剂耐药患者带来更多选择。

3、MET蛋白过表达

目前，MET过表达已经在非小细胞肺癌MET抑制剂的临床治疗中显示出潜在的指导价值，但不同人群的获益阈值尚需进一步研究。研究数据显示，非小细胞肺癌中MET蛋白过表达的比例为 13.7%-63.7%，EGFR抑制剂经治的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌中MET蛋白过表达的发生率为 30.4%-37.0%[6]。

2023年美国癌症研究协会年会(AACR)数据显示，ADC药物特立妥珠单抗（Teliso-V）在 EGFR 野生型、MET 蛋白过表达的晚期经治非小细胞肺癌患者中展示出了有临床意义的肿瘤应答[7]，目前相应的 III 期临床研究正在进行中。此外，在特立妥珠单抗+厄洛替尼、特立妥珠单抗+奥希替尼的联用方案研究中，也显示出良好的抗肿瘤活性。

针对MET蛋白过表达，多项研究提示了双靶联合方案的治疗前景，新型ADC药物也在继发MET蛋白过表达患者中初步显示出良好疗效，期待未来取得更大的突破。

除MET抑制剂外，还有哪些药物可选？

迄今为止，尚没有单克隆抗体类MET抑制剂获批上市。而 MET ADC药物的开发也还处于较早期阶段，进展最快的是上述提到的特立妥珠单抗，此外还有RC108、SHR-A1403等。

“双抗”方面，靶向EGFR/MET的埃万妥单抗（Amivantamab）是典型代表。据2023 WCLC报告，在METex14跳突晚期非小细胞肺癌患者中探索了埃万妥单抗的疗效和安全性，纳入经标准治疗疾病进展或拒绝接受当前标准治疗的患者。整体人群的总体缓解率（ORR）为33%，中位缓解持续时间（mDoR）为11.2个月，埃万妥单抗治疗提供了持久的临床获益。中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.4个月和15.8个月。

除了METex14跳突外，埃万妥单抗还不断在非小细胞肺癌领域不断开疆扩土，从EGFR Exon20插入突变的一线治疗到奥希替尼耐药的后线治疗，而其所取得的积极结果，也带动了靶向EGFR/MET更多双抗药物的出现，目前国产的EMB-01 、MCLA-129等双抗药物也已进入先头部队。

另外在靶点方面，也有多种不同的靶点组合进入临床，如靶向MET/CD3 的双抗 BS001、靶向MET/CTLA4 的双抗 BsAb-5等。不过比较有意思的是，还出现了靶向MET/MET的双抗药物。

REGN5093是一种MET/MET双抗。最初研究者是希望筛选到一个单克隆抗体，但因为效果不理想，遂通过对不同MET单克隆抗体的配对，筛选到一个既可以在体外抑制MET扩增的肿瘤细胞的生长，又可以在一定程度上降解MET的双特异抗体。通过实验发现，MET/MET双抗可以更有效的抑制肿瘤细胞生长，效果优于两个单抗联合的效果。

根据2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的1/2期临床试验的数据，在接受迄今为止最高剂量MET/MET双抗测试的36例MET变异的晚期非小细胞肺癌患者中，6例达到了部分缓解（PR），其中5例为先前接受过PD-1免疫治疗的患者，显示出初步疗效信号。目前药物处于临床Ⅱ期阶段。

此外，还有靶向EGFR/MET/MET的“三抗”药物GB263T ，靶向MET的两个不同表位。目前GB263T 的 I/II 期临床试验已完成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。

小结

针对MET异常的靶向治疗研究进展为患者带来了曙光，在临床研究中，高选择性的MET抑制剂已展现出对MET异常非小细胞肺癌患者的显著疗效，为患者群体开辟了更多治疗路径。

此外，单抗、双抗乃至多抗，以及ADC药物方兴未艾，并有望进一步解决MET抑制剂耐药问题，重塑EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗格局。

期待未来围绕MET异常能开展更充分的探索，为更多患者带来更优的生存获益和生活质量。

参考文献

[1] Malik R,Mambetsariev I,Fricke J,et al. MET receptor in oncology From biomarker to therapeutic target[J]. Adv Cancer Res. 2020;147259-301.

[2] Zheng Y,et al.The treatment of advanced pulmo-nary sarcomatoid carcinoma[J].Future Oncol,2022,18（6）:727-738.

[3] MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer:Mechanism of MET Dysregulation and AgentsTargeting the HGF/c-Met Axis

[4] 张静娴,等.MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的治疗现状《国际肿瘤学杂志》2023，50(01)10.3760/cma.j.cn371439-20220930-00007.

[5] T.M. Kim，et al. Tepotinib + Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib: INSIGHT 2 Primary Analysis. 2023 WCLC, OA21.05.

[6] 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103.

[7] Camidge DR, et al. 2023 AACR Abstract CT214.

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