我父亲的中晚期肺癌案例详解[KRAS、STK11、SMARCA4等突变，SMARCA4缺失混杂型肺腺癌]

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本帖最后由行走的艺术细菌于 2025-3-28 16:21 编辑

以下是我在知乎上发表的文章，并不定期更新，在这里分享以下，希望能给大家提供参考。

首先，介绍一下患者（我的父亲），61岁，体重78kg，身高172cm，中国石油退休员工，工作岗位是驾驶员，有10年二型糖尿病史，30年以上的吸烟史。

2024年5月28日，因右胸骨疼痛去医院拍CT片，发现右肺上叶后段实性结节，大小26×20mm，有胸膜凹陷、分叶、毛刺征象，初步判定为恶性病变。2024年5月30日，做PET-CT，发现右肺上叶后段结节糖代谢增高，纵隔内多发淋巴结糖代谢增高，第八、九肋骨糖代谢增高，判定为肺部恶性肿瘤伴纵隔淋巴多发性转移、第八、九肋骨骨转移。[见下图]

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2024年6月6日，在我们当地三甲医院进行外科手术，右肺上叶楔形切除病灶，纵隔淋巴结部分清扫，胸膜病灶区域取组织，第八、九肋骨病灶区域切除，后做病理和免疫组化+全基因检测（血液和病理组织）。确诊为肺腺癌伴纵隔淋巴结转移，肋骨病灶未发现癌细胞（否定骨转移）。[病理见下图]

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简单了解一下病理，从上图可以看出，我父亲所患肿瘤，恶性程度特别高，属于混杂型肺腺癌，尤其是SMARCA4局部缺失（这个恶性程度堪比小细胞肺癌），这个属于未分化级别癌细胞，而且还伴有粘液分泌，免疫组化存在P53 10％+，都提示着肿瘤恶性程度较高，但也有值得安慰的指标Ki67 20％+，这个意味着肿瘤分裂速度不是特别高。2024年6月15日，基因检测出了结果，与病理报告也对应上了，存在KRAS、SMARCA4、STK11、KEAP1等突变。[基因检测结果见下图]

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从基因检测结果可以看到，KRAS-G12C突变有靶向药，索托拉西布（AMG510）、阿达格拉西布（MRTX849），其他基因突变均没有明确的靶向药，另外STK11突变在肺腺癌中预后很差，KEAP1突变又被誉为肺癌中的超级耐药基因，也提示这预后差，再加上SMARCA4突变和局部缺失更意味着癌细胞更为强大。在得知这些关于我父亲肿瘤的信息时，整个人都是懵的，一来我父亲还在术后恢复期（术后第二天出现了比较严重的症状，包括血压飙到185、呼吸频率出现问题、肠道压力值超标等），二来我要为我父亲后续一切的治疗手段拿主意。接下来的一个月每天陪在我父亲身边，在医院照顾他的起居（细节不赘述了，对读者无参考价值），直到2024年7初月，我给父亲办理出院，并于7月15日去中国医学科学院肿瘤医院咨询下一步治疗方案，医生建议化疗4期看效果，预期效果不好再进行免疫治疗，推荐用药阿替利珠单抗（T药）或帕博利珠单抗（K药）。2024年8月5日，我和我母亲陪我父亲在我们当地医院做化疗，药物选择多西他赛（20mg×7）+顺铂（15支），分三天滴注，辅助药物有盐酸帕诺洛司琼（止吐）、甲氧氯普安（止吐）、维生素B6（止吐）、氨磷汀（细胞保护剂）、硫普罗宁（护肝）、地塞米松（激素类抗炎、抗过敏）等。四期化疗，我父亲都出现了严重的骨髓抑制，和一些不良反应（恶心、呕吐、乏力、关节痛、脱发、皮疹等），但是我母亲给我父亲做了营养食谱，每周有3天每顿饭都有牛尾汤+菠菜+鸡蛋，每周至少两个酱猪蹄和2天鲫鱼豆腐汤。我也给我父亲买了蛋白粉，每天喝2次，我父亲也积极配合治疗，每天坚持喝牛奶。另外我也给我父亲买了参一胶囊（据说是国内唯一一款人参皂苷处方药），我父亲也都坚持服用，所以在每次化疗前化验血常规，他都恢复的特别好，一次升白针也没打过。

2024年9月15日，化疗2次后复查，无新发病灶，纵隔淋巴结肿大略缩小，我们看到了化疗起效果了，期间我跟我母亲不断的鼓励他，让他保持良好心态，直到2024年11月4日，化疗4期结束后第二次复查，右肺上叶尖端出现新的病灶，纵隔淋巴结再次肿大，意味着化疗耐药了，经过会诊，不建议我父亲进行根治性放射治疗（因为已经多发转移，放疗意义不大）。[2024年11月4日CT诊断见下图]

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化疗耐药后，我开始着手为我父亲选择新的治疗方案，靶向治疗，由于原研药索托拉西布和阿达格拉西布（当时国产KRAS靶向药福泽雷塞还未上市，而且福泽雷塞每月至少也要2.5万元，也很贵），每月要花费9-15万元，不是我们这个工薪家庭能负担的起的，于是我给他买了老挝东盟制药的仿制版，由于靶向药的不良反应发生率很高，我积极带我父亲去医院每周化验各项指标（血常规、血液生化肝肾功能等），我父亲耐受度一直不错，没出现什么不良反应，2024年12月4日，我带父亲去医院复查CT，值得鼓励的结果来了，纵隔淋巴结肿大缩小，其他病灶无进展。[2024年12月4日CT报告见下图]

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但是，好景不长，2025年1月3日吃靶向药的第二次复查，纵隔淋巴结又肿大了，原来的病灶也变大了，而且新增了2个病灶。[2025年1月3日CT报告见下图]

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针对KRAS-G12C的单靶向药治疗又进展了，不能确定是不是仿制药药效不好，还是我父亲其他基因突变在与靶向药做斗争，没办法，只能考虑更换治疗方案了，医生建议再次化疗，但是我父亲一直很抵触（因为化疗的不良反应，他很难承受），所以我决定再给他尝试一个月双靶治疗，看看效果，如果失败再去化疗。于是我每天开始游走在肿瘤临床数据前沿，各种查阅文献和资料，终于发现用于治疗乳腺癌的药物哌柏西利、阿贝西利等CDK4/6抑制剂，可能对SMARCA4突变选择性敏感，而且CDK4/6抑制剂已经在其他地区进行非小细胞肺癌临床试验，虽然试验数据没有查到，但是我还是选择给我父亲试一试，就在今天我父亲服用了阿达格拉西布（200mg/片，每日2次，每次3片）+阿贝西利（150mg/片，每日2次，每次1片），但是我父亲又出现了短暂的、强烈的消化道不良反应，在服药2小时左右，开始恶心，并呕吐消化液，服药6小时后开始稀便，这些应该是药物的正常副作用，他服用3天后我准备带他去化验血常规和肝、肾功，如果一切正常，就坚持服用1个月，并每周复查血常规和肝、肾功，待2025年2月更新复查结果，希望一切都好。

最后，希望我父亲的案例可以帮到读者，如果有病友需要了解我父亲的治病过程，可以私下找我，我可以介绍一些经验；如果有医护读者对此病例感兴趣，也可以找我，我可以提供所有治疗相关材料；如果有科研或临床试验相关读者感兴趣，也可以私下找我，我可以考虑让我父亲纳入部分原研药的临床试验组。

2025年1月8日

凌晨更新一下。第一天按推荐服用阿达格拉西布[老挝卢修斯]+阿贝西利[美国礼来]，其中阿达格拉西布服用2次，每次600mg（3片），阿贝西利服用2次，每次150mg（1片），上午出现严重消化道不良反应，上午呕吐一次，中重度恶心持续约1小时，稀便1次，晚上服药前补服甲氧氯普安10mg，半夜出现严重消化道不良反应，稀便3次，轻度恶心持续半小时。准备第二天调整剂量，阿达格拉西布改为每次400mg（2片），每日2次，阿贝西利每日一次，每次150mg（1片），继续观察一天不良反应。

2025年1月10日

更新一下今日血常规化验结果，指标基本正常。

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2025年1月27日

更新一下。

由于我父亲服用双靶向药副作用明显，他强烈要求春节前复查，看看效果，如果没效果就停药，安稳过个春节，如果有效也能给自己增加信心，于是我今天带他做了CT复查，化验的血液生化和血细胞分析。

值得鼓励的效果又出现了，肿瘤均有不同程度的减小，超出了我们的预期，毕竟才服药19天，而且还是减量服用的，真的没想到会有这么明显的效果。血液生化指标基本正常，血常规中血小板指标有些偏低，应该是药物的副作用骨髓抑制，再加上我父亲最近因为药物副作用食欲不太好造成的，不过总体结果还是增加了治疗信心，加油吧！

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2025年2月18日

继续更新。

双靶治疗42天[手里药快吃完了所以复查]，中间阿贝西利停药一周，阿达格拉西布继续服用，停药是为了缓解轻度骨髓抑制和腹泻，阿贝西利停药3天后，食欲有所改善，但腹泻发生率还是很高，占70％左右，其他症状无变化，仍然是乏力、食欲不振、轻度骨髓抑制。

复查肺部CT，变化不大，继续双靶治疗。但是肿瘤标志物糖类抗原72-4升高到400+，有些恐慌，糖类抗原72-4是消化道肿瘤的参考数据，医生建议做胃镜看一下，虽然并不能排除是靶向药引起的胃肠炎症，但数值这么高，还是提示转移的可能更大，建议半个月随访，具体方案还要跟我父亲商量一下，因为我希望所有检查和治疗都要尽可能避免让他身体和心理上承受负担和痛苦。

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2025年3月14日

因靶向药副作用造成的腹泻越来越严重[尤其阿贝西利]，3月1日及之后将阿贝西利停药，阿达格拉西布继续服用，近期我父亲牙龈肿痛，持续约5天左右，锁骨上方淋巴结肿大，有压痛感，于是复查，CT显示肿瘤微进展，由于牙龈肿痛导致进食困难，医生建议先缓解炎症，于是我父亲服用甲硝唑+头孢约3天，牙龈肿痛缓解，锁骨上方淋巴结及颈部淋巴结仍然轻微肿痛。

经我父亲回想，锁骨上方淋巴结及颈部淋巴结肿大，应该是停药阿贝西利之后第6~7天左右开始发现的，而且近期出现轻微咳嗽频繁的症状，约持续一周左右，经医生诊断，首先认为疾病进展，但不排除因服用靶向药造成轻微炎症，虽然血液指标未显示有感染，但有可能是由于靶向药的免疫抑制性造成的非感染性炎症。

我父亲选择继续服用双靶向药治疗至4月份，届时根据复查结果来决定下一步治疗方案。由于阿贝西利我父亲难以耐受，所以决定尝试阿达格拉西布[老挝卢修斯，200mg/片，每日2次，每次2片，早、晚服用]+依维莫司[瑞典诺华，5mg/片，每日一次，每次一片，中午服用]治疗，将于3月19日开始服用，预计服用26天左右复查。

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2025年3月19日

补充上一条更新，因为阿贝西利不耐受，从3月1日开始一直停药，我父亲大概于3月6、7日左右发现锁骨上淋巴结有轻微肿大，起初不痛，因为伴有牙龈肿痛，怀疑是炎症，就没特别注意，直到3月12日左右锁骨上方开始出现疼痛，后来3月14日复查后，停用所有靶向药，并服用抗生素，虽然牙龈肿痛缓解，但锁骨上淋巴结疼痛反而越来越严重，由此可以判断，SMARCA4确实存在高侵袭和高转移风险，而CDK4/6抑制剂[阿贝西利]也的确可以针对SMARCA4突变的高转移性有抑制作用，但停药超过一周之后，肿瘤就会进展，而且3月14日的复查CT也显示出阿贝西利停药半个月，肿瘤进展速度明显大于之前双靶治疗。从16号开始，我父亲锁骨上淋巴结肿大肉眼可见的严重，已经轻微影响睡眠了，于是每日晚餐后补服双氯芬酸钠来缓解疼痛。

今日服用阿达格拉西布+依维莫司，总体状态良好，未发生不良反应，继续服用看效果。

PS：解释一下用药的理论依据。

先说CDK4/6抑制剂阿贝西利，SMARCA4缺失即BRG1蛋白表达缺失，会影响Cyclin D的表达，导致其下降，可与CDK4/6抑制剂产生合成致死作用，从而增加肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。

再说mTOR抑制剂依维莫司，我在《Nature》上看到有一些文章，显示泛RAS[含KRAS]基因突变会异常激活PI3K，从而激活mTOR通路使肿瘤细胞扩增，并且STK11突变[正常情况下，STK11通过激活AMPK（TSC2）来抑制mTOR的活性]也会造成mTOR异常激活，而我父亲主要是KRAS+STK11+SMARCA4突变，所以选择阿达格拉西布+依维莫司存在理论上的可行性。

当然也有风险存在，一是双靶治疗不良反应会叠加或放大，二是由于阿达格拉西布、阿贝西利、依维莫司都是通过P450蛋白酶家族中CYP3A4来代谢，增大的肝的代谢负担，所以靶向药服用是采取的中等剂量，同时也要关注血液指标等。

接下来就是看效果了，如果无效还有其他CDK4/6抑制剂[针对SMARCA4突变，哌柏西利、达尔西利和瑞波西利]可以选择，也有EZH2抑制剂[针对SMARCA4突变，好像目前上市的唯一一款药是他泽司他]的药物可以选择，还有ATR抑制剂[针对SMARCA4，目前有一些药物处于临床试验阶段]。而且我父亲的二线化疗还没有进行，免疫治疗也没有进行，也属于优先的备选方案。

尽人事，听天命。

2025年3月24日

简单更新一下，服用阿达格拉西布[老挝卢修斯，200mg/片，每日2次，每次2片，早、晚服用]+依维莫司[瑞典诺华，5mg/片，每日一次，每次一片，中午服用]治疗5天，效果明显，锁骨上淋巴结肿大已经不痛了，不用再吃止痛药了，咳嗽也减轻很多，期待下次复查结果。

2025年3月25日

临时加更，今日出现依维莫司不良反应，轻度口腔溃疡，血糖从空腹7.0左右升至10.0左右，其他没变化，总体感觉有效。

今日用药新增盐酸二甲双胍[500mg/片，每日2次，每次1片，随餐服用]，既能辅助降血糖，又能辅助治疗肿瘤。依据见下图。

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