临床综述：肝细胞癌前沿进展03

肝癌的非外科疗法
1、局部治疗
局部治疗的目的是诱导肿瘤坏死，而肿瘤坏死是评估治疗效果的常规肿瘤学标准。RECIST 标准与坏死相比并不能详尽地反应肿瘤负荷的减少。消融的目标是达到超声，CT 或 MRI 增强部分的完全缓解。相比之下，考虑到残余肿瘤组织的存在，TACE 很少能实现完全的疗效。
碘油度（一种油性增强剂，在常规 TACE 注入阻塞动脉的明胶海绵前使用）的堆积不能准确反应肿瘤坏死。EASL 标和 mRECIST 的后续发展考虑到用动态 CT 或 MRI 来评估肿瘤的坏死程度。肿瘤坏死程度与消融或 TACE 的疗效有关。
: G- n2 C1 T5 p* r( g; e! s肿瘤在消融后可以完全坏死没有任何争议，但如果肿瘤存在多发病灶，量化局部坏死具有相当的挑战性，如果进行全身治疗，这更为复杂。这也是在治疗前谈话中要着重强调的一点。
, y. a3 |4 d! p% k2、消融
射频消融（RFA）现在是消融的一线技术。乙醇注射液虽然局部控制效应较低但当肿瘤的残留活组织较小，或者肿瘤的位置较尴尬时，乙醇还是有一定的作用。这两种技术在治疗单个肿瘤≤2 cm 时，都达到相同的有效性和生存率。肿瘤 <3 厘米时，消融的疗效可以与外科手术的疗效相媲美。
3 f' O) s/ x4 [5 n, P. }因此，这两种方法可能会视为首选方案，但必须考虑到年龄 / 相关合并症和肿瘤的位置。当肝癌 > 3 厘米，或出现多发性病灶时，这两种方法的失败率上升。在这种情况下，应建议手术切除或化学栓塞联合消融疗法。但目前的数据不支持这一现象。联合治疗的疗效还有待验证。
消融后的复发率与手术切除后的复发率相似，虽然手术切除能达到更好的局部控制。不幸的是，目前还没有有效的方法，减少复发的风险。抗病毒治疗可延缓 HBV 病人出现继发性肝癌的时间。
3、经动脉化学栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞法（TARE）
/ y8 r$ W' t2 E( y+ K肝癌主要由动脉血管供应营养物质，通过选择性地注射抗癌药物，可以治疗肿瘤。TACE 结合了选择性动脉栓塞与化疗药物的注射。累积 Meta 分析已确认 TACE 可以作为 BCLC 乙级病人的一线选择。排除那些失代偿期肝硬化的病人，选择适当的技术还有在肝功能衰竭和缺乏治疗反应时停止 TACE 治疗，导致患者的中位生存期已超过 4 年。
当患者出现多灶性病变或符合肝移植的扩展标准，医生可以以这个数字为基准与患者讨论手术的好处。通过使用药物洗脱珠，患者的耐受性得到改善。这种珠子可以阻塞动脉血管让化疗药物慢慢释放。这增强了局部药物的浓度，减少了全身治疗的副作用。
由于动脉阻塞会诱导血管生长因子的释放，TACE 应联合抗血管生成药物如索拉非尼。虽然这种组合是安全的，但其增强肿瘤应答和 / 或延缓肿瘤进展功效并未得到证实。事实上，索拉非尼联合 TACE 治疗的次序还未确定。
# ~& G5 T+ L5 q$ F. _" R% \# sTARE 与 TACE 不同。它的作用不是基于阻塞动脉，而是通过钇玻璃或树脂球发射β射线进行局部放射。这一疗法具有良好的耐受性。不同人群的队列研究表明，它与 TACE 和索拉非尼联合治疗的疗效相似。特别是在门静脉血栓形成（PVT）病人中。目前正在进行的临床随机对照试验包括：TARE 作为一线治疗方案与索拉非尼的对比，作为二线治疗方案与安慰剂的对比。
4、全身治疗和疗效的评价标准
7 O$ R, r9 T/ C! c索拉非尼是目前唯一有效的全身性药物，这是一种口服的多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗增殖作用，已被证明可以改善患者的生存率。两个随机对照试验证实了索拉菲尼的安全性，并能将患者的生存率显著提高 30％。索拉非尼的成功修改了癌症治疗的原则。
按照传统的 RECIST 标准，癌症患者需要减少肿瘤负荷，才能改善患者的生存率。但索拉菲尼并不需要。它增强了致肿瘤进展时间（TTP）作为评价疗效标准的效用，质疑了由于单纯的放射学进展而中断治疗。然而，肿瘤进展的停止是有限的和不均匀的。目前迫切需要确定生物标志物或开发功能成像技术，以预测疗效。
5 v% O: O' f7 n. w& ~如上面所提到的， mRECIST 建议评估肿瘤坏死情况（如果存在）和 TTP 估计疗效的方法需要前瞻性试验的验证。实际上，影像学上的改变不能直接反应生存率的改变。TTP 是内容丰富，但它需要加以完善，因为并非所有的肿瘤影像学进展都会导致生存率受损。
* j+ I% x- a- s2 H/ z6 M* F# v在随机对照试验，二线治疗方案 brivanib 与安慰剂的对比发现患者的 TTP 得到显著改善，但生存率没有。临床上的无进展生存期（PFS）也可能会产生误会。在舒尼替尼和索拉非尼对比的试验中，两种的 PFS 相似，但舒尼替尼的生存率较差。
6 u4 x7 u3 k9 p6 R如果肿瘤负荷，TTP 和 PFS 都是不可靠的，这就要求我们开发新的工具来确定药物的早期功效。目前我们使用的预测干预后生存率的数据（从手术到全身治疗）是基于从试验开始到特殊处理这一段时间。
7 `. M2 I6 c' t4 b# ~" N目前没有关于肝癌患者正常的病情进展情况的评价工具。手术后复发对生存率有影响，但具体的影响是什么，不得而知。这就需要大量的研究。
到目前为止，没有任何的治疗方案和联合方案可以超过索拉非尼。目前正在进行的第 3 阶段临床试验在测试舒尼替尼，linifanib，brivanib，或索拉非尼与厄洛替尼的组合在二线治疗中的作用。索拉非尼和化疗或新型方法的组合可以丰富治疗的选择。高 C - met 表达的患者使用 tivantinib 治疗有良好的疗效。
目前正在对其应用于 2 线治疗进行大型 3 期临床试验。免疫方法治疗癌症也是一种潜在的治疗手段。
5、要点：
! B2 N( p7 J6 S8 {$ o（1）肝癌的非外科疗法
& a" C: K; Q. t. p1 Z/ d3 Y8 y局部治疗的目的在于诱导肿瘤坏死，但坏死不等于肿瘤负荷的减少。EASL 标准和 mRECIST 标准都考虑了肿瘤坏死，可以指导治疗反应的评估。
肿瘤直径＜3 cm 时，消融术可以与外科手术相媲美。根据年龄、合并症及肿瘤位置可以作为一线治疗手段。
3 e* U% Z3 X( f, \5 I( E经动脉栓塞（TACE）是肝癌中期患者（巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分级 B 级）的一线选择。患者的限制性选择和适当的技术使患者的生存周期延长。对于那些多发性病灶的患者，可能优于外科手术。
. A' n" k) i- _; P" W5 u由 Y90 微球进行局部放疗可以获得 TACE 和索拉非尼相似的生存率，尤其是在门静脉血栓形成时。临床随机试验正在进行中。
索拉非尼是目前唯一改善病人生存率的全身性化疗药物，且安全性强。索拉非尼治疗的有效性证明，癌症患者的生存率可以在不减少肿瘤负担的情况下增加。疾病进展所需时间（TTP）作为评价治疗措施的有效性有待改进和验证。
! F* j# g! y5 D% c: q# e7 Z进展后生存率（PPS）是接受序贯疗法患者的相关参数。它受进展的模式以及肝功能损害和存在的症状影响。所有这些参数都应该在试验设计和分析时考虑到。
总之，目前 HCC 的诊断和治疗已经发生了重大的变化。但愿，降低风险因素影响的预防划，早期诊断和更有效的治疗最终会导致肝癌相关性死亡的大幅减少，让肝癌不再是癌中之王。