卵巢癌维持治疗大咖谈，论坛版主采访妇瘤专家

2018年1月30日，国际顶尖杂志《Lancet》发表了由全世界各国研究人员合力完成的全球18种主要癌症生存趋势监测报告（中国主要参与者为全国肿瘤登记中心副主任陈万青教授）。数据显示，2004-2014年间，中国卵巢癌患者的总体5年生存率如下图：



在2004年到2014年的10年间，我国乳腺癌的五年生存率已达80%，宫颈癌五年生存率近60%，但晚期卵巢癌五年生存率仅为39%。与其他癌症领域的突飞猛进、新药迭出相比，卵巢癌的发病机制和诊疗进展在这几十年间基本上是“原地踏步”。


但是近年来，随着尼拉帕利等PARP抑制剂的上市，停滞多年的卵巢癌治疗迎来了一线曙光。特别是尼拉帕利，多个临床研究表明，无论患者是否存在特定的基因突变，若得到合理应用，很多患者的无进展生存期都能够得到有效改善。

今天，我们特别邀请到了天津市中心妇产医院曲芃芃教授和新疆医科大学第一附属医院马彩玲教授，为病友们解答有关PARP抑制剂的热点和焦点问题。

        
马彩玲

主任医师、教授

博士、博士生导师

全国模范教师

新疆医科大学第一附属医院 妇产科教研室主任

新疆医科大学第一附属医院 妇科中心主任、妇科学术带头人

新疆医科大学第一附属住院医师规范化培训妇产科基地主任

主要研究方向：妇科肿瘤、宫颈癌

社会任职：

中华医学会妇科肿瘤专业委员会委员

新疆医学会妇科肿瘤专业委员会主任委员

新疆医学会妇产科专业委员会委员

新疆宫颈癌筛查及临床诊疗专业质量控制中心副主任委员

中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员

国家卫生计生委内镜与微创医师定期考核专家委员会常务委员

中国医促会妇产科分会生殖微创手术学组委员

中国医师协会整合医学医师分会整合盆底医学专业委员会委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员

新疆抗癌协会第三届理事及学术工作委员会主任委员

中国研究型医院妇科肿瘤专业委员会委员

《中国计划生育和妇产科》、《新疆医科大学学报》杂志编委

曲芃芃

教授、主任医师

博士生导师

国务院特殊津贴专家

南开大学附属妇产医院

天津市中心妇产医院

擅长妇科恶性肿瘤的诊断和治疗。长期从事妇科恶性肿瘤的临床诊治和临床及基础研究并相关教学工作。

社会任职：

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委

中华医学会妇科肿瘤学分会常委

中国研究型医院学会妇产科学专业委员会常委

中国研究型医院学会妇科肿瘤学专业委员会常委

全国阴道镜及宫颈病理学协作组（CSCCP）常委

天津市医学会妇科肿瘤学分会主任委员

《中国妇产科临床杂志》编委

《国际妇产科学杂志》常务编委

1.PARP抑制剂的诞生可以说是卵巢癌治疗历史上的里程碑，您可以详细介绍一下为何PARP抑制剂在卵巢癌的治疗中如此重要吗？

曲芃芃教授：

卵巢癌有两个特点：一是由于卵巢位于盆腔深处，其癌变症状隐匿，加之缺乏有效的筛查手段，70%的患者就诊时已处于晚期，错过了早期最佳治疗时机；二是复发率高，且会反复复发，随着复发次数的增加，患者面临复发周期越来越短和发生耐药的局面，可选的治疗方案更加被限制，许多患者都担心复发后将面临“无药可用”的困境。因此，有效地预防或延缓卵巢癌复发，是卵巢癌治疗中最核心的问题，也是临床专家面临的重要挑战。

对于晚期卵巢癌患者来说，满意的肿瘤细胞减灭术联合铂类方案化疗是初始治疗的主要选择，但初始治疗缓解后仍有70%以上的患者会在2~3年内复发，严重影响患者的预后和生活质量。PARP抑制剂相关研究不仅改变了卵巢癌的治疗模式，亦改变了患者的生存现状，使得这部分患者通过维持治疗延长复发时间，从而获得更长的生存期。如果初始治疗后就开始PARP抑制剂维持治疗（一线维持），使患者不复发或延长复发间隔时间，这样就减少了化疗的次数，也就减少了化疗造成的损害，同时也节省了这部分治疗费用。

2.为什么NCCN指南推荐所有的铂敏感复发性卵巢癌患者均可在化疗结束后使用PARP抑制剂维持治疗，而非根据患者的HRD状态推荐？

马彩玲教授：

2019年3月8日NCCN指南推荐对于铂敏感复发卵巢癌患者PARP抑制剂维持治疗，在推荐中没有限制患者的基因状态（BRCA或HRD），指南的更新是离不开临床研究数据的推进。尼拉帕利NOVA实验是前瞻性，国际多中心，Ⅲ期临床研究，首次纳入所有铂敏感复发卵巢癌，对HRD阴性患者进行探索性分层分析评估，弥补了这部分人群的证据缺失。

NOVA实验结果证实了尼拉帕利在所有铂敏感复发卵巢癌人群的获益，不论患者BRCA基因是否突变，末次含铂化疗达到CR或PR的铂敏感复发性卵巢癌患者服用尼拉帕利进行维持治疗可以显著延长PFS；通过服用尼拉帕利，gBRCA突变患者将PFS从5.5个月延长到21个月；BRCA野生型但具有同源重组缺陷的患者PFS从3.7个月延长至9.3个月；并且将BRCA野生型且HRD阴性患者的PFS从3.8个月延长至6.9个月。

尼拉帕利（Niraparib）是全球第一个被批准用于所有铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂。指南的更新进一步指导临床工作，使更多铂敏感复发卵巢癌患者获益。

3.根据上皮性卵巢癌的“二元理论”，II型卵巢癌（高级别浆液性卵巢癌、高级别内膜样癌等）的生物学和分子学特征与I型卵巢癌（低级别浆液性癌、低级别内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌等）存在重大差异，那么上皮性卵巢癌各病理类型的HRD比率分别有多少，I型卵巢癌患者是否适合PARP抑制剂？

曲芃芃教授：

确实除了卵巢浆液性癌HRD阳性率高，其他组织类型如卵巢内模样癌、透明细胞癌也有HRD阳性。有研究表明：HRD阳性率—透明细胞癌26%、高级别宫内膜样癌27%、癌肉瘤33%、低级别内膜样癌33%、低级别浆液性癌11%，粘液性癌0%，这些阳性患者是可以从PARP抑制剂中获益的。

但是值得注意的是对于PARP抑制剂应用的适应症是以临床试验为基础批准的，目前开展的临床试验招募的患者均为高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌（少数研究包括了高级别卵巢子宫内模样癌），对这一类型的晚期患者应按所批准的适应症应用PARP抑制剂。而对于其他组织类型无论是初始化疗后一线维持、铂敏感复发治疗后二线维持还是铂耐药复发后的治疗均应检测BRCA/HRD，只有当检测结果阳性才考虑应用PARP抑制剂。

4.根据QUADRA临床研究显示，无论BRCA状态，无论铂敏感、铂耐药还是铂难治，尼拉帕利PARP抑制剂单药治疗≥3线复发性卵巢癌均有总体生存获益，而在其他的一些临床研究中，PARP抑制剂单药治疗BRCA1/2突变的患者，比化疗的疗效更好，“去化疗”已成为如今复发性卵巢癌治疗的热点问题。

那么就您个人而言，卵巢癌复发后，如果患者存在BRCA1/2致病性突变或HRD阳性，您建议是优先用PARP抑制剂治疗，还是化疗后再考虑PARP抑制剂维持治疗？

马彩玲教授：

确实现在一些患者就诊时提出“去化疗化”“去手术化”，内心恐惧手术和化疗；这也是晚期卵巢癌复发治疗的热点讨论话题。

我个人认为没有绝对的一刀切的治疗方案，还是要评估患者的个体情况来决定是否手术或化疗。最终选择的方案是个体化的也是患者获益最大的治疗方案。多线治疗后复发的卵巢癌患者的治疗方案有限。细胞毒性化疗药物治疗≥4线复发性卵巢癌患者，无论既往铂敏感性状况如何，治疗疗效都是有限的，估计缓解率一般为10%或更低，中位总生存期仅为5-9个月。

2019年4月1日，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》刊登了尼拉帕利QUADRA研究的最新结果，在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利具有明显的临床获益，不仅针对携带BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者，特别是对同源重组缺陷(HRD)阳性患者。研究结果总体人群(n=456)中估计44%的对治疗有反应者，持续时间可≥12个月，总体人群中位总生存期为17.2个月(95% CI 14.9, 19.8)。与既往临床试验数据相比患者总生存期有显著获益。

评估如果患者不适合再次手术减瘤，且BRCA1/2突变，应首先考虑尼拉帕利治疗，尼拉帕利不仅延长了PFS，也延长了无铂间期，为后面的治疗创造更大的机会。11月26日NCCN指南纳入尼拉帕利后线复发性卵巢癌的治疗用药推荐。

5.除了傲人的数据外，尼拉帕利也有3大突出优点：1是服用方便，一天一次即可；2截至目前，尼拉帕利是唯一在HRD阴性患者中取得阳性结果的PARP抑制剂；3是药物安全性更高，PRIMA研究中尼拉帕利治疗终止率仅有12%。能为大家介绍一下其中的药物机制吗？

马彩玲教授：

简单总结尼拉帕利的药理特点有：1.溶出度高，表观分布容积大，对于肿瘤靶点暴露量高，提高了药物的有效性；生物利用度高，唯一每日一次服药的PARP。2.膜通透性高，唯一穿透血脑屏障PARP抑制剂，降低脑转移风险。3.羧酸酯酶独特代谢途径，用药期间药物配伍禁忌少，同时服用其他治疗药物（降压/降脂/抗炎/胃肠等）无需调整，且用药期间无食物禁忌，卵巢癌患者中有很大比例是中老年患者，对于中老年合并其他治疗用药的患者来说更方便长期用药。

6.PARP抑制剂对HRD阴性患者的疗效欠佳，但临床上却有一半的卵巢癌患者HRD为阴性，因此，如何让这部分患者获益是目前研究的焦点。根据2019年ASCO大会上的一项2期研究结果表明，尼拉帕利联合贝伐单抗 VS 尼拉帕利单药治疗铂敏感复发性卵巢癌，无论HRD状态和无化疗间隔如何，联合治疗组均取得了奇效（中位PFS分别为11.9个月和5.5个月）。

那么是否可以认为HRD阴性的卵巢癌患者使用尼拉帕利联合贝伐单抗等抗血管生成靶向药，更有机会获益？

曲芃芃教授：

正如前面马教授提到的QUADRA研究，尼拉帕利单药在复发性卵巢癌后线治疗中各个临床亚组和生物标志物亚组中均观察到临床获益，包括了HRD阴性组。

在此基础上进行了AVANOVA2研究，这是首个评价两个非化疗药物(尼拉帕利和贝伐珠单抗)联合治疗复发性卵巢癌患者的随机研究；相较于尼拉帕利单药治疗，无论HRD状态如何，尼拉帕利联合贝伐珠单抗可显著提高铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期，原因是抗血管生成药物诱肿瘤细胞缺氧，从而导致 HRD并增强PARP抑制剂的疗效；同时这一治疗方案耐受性良好，大多数患者持续治疗至疾病进展；对生活质量无不利影响。

这一研究结果首先发表于2019年ASCO ，并于近期在Lancet Oncology上发表。基于临床试验的结果，尼拉帕利联合贝伐珠单抗是HRD阴性卵巢癌复发患者的一个选择，并可从中获益。

感谢楼主，受益匪浅

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