崔恒教授在卵巢癌病友群授课义诊（一）

大家好，我是白兔。

这是我国顶级妇科肿瘤专家——崔恒教授在卵巢癌病友群里的授课义诊文字版，请大家充分学习。



非常荣幸有这样一个机会，在白兔高年级群里跟大家一起交流一下关于卵巢癌治疗的心得体会。今天，我想就NCCN指南关于化疗方面的一些主要更改，还有我自己对它的一些理解，跟大家谈一谈卵巢癌的化疗。


追溯卵巢癌NCCN指南的历史，其实从2018年到2019年的，甚至再往前追溯好多年，指南里关于上皮性卵巢癌的首选化疗方案，基本上没有大的变动，变动的只是把过去1类证据的一些化疗方案，调整为2A类。
而且在这些推荐的这些方案里边，并没有列出没有先后顺序，所有的化疗方案都是推荐的首选方案，但是实际上也并非完全既然如此，如果我们仔细看前面的版本中间的关于化疗方案的叙述，其实有区别对待，只不过在首选方案的表述上，都是一起列出来的，不分主次，但实际上关于化疗原则，还有最后一些文字解释中，其实对许多方案都做了很详细的解释，后面我会跟大家说，在哪里做了一些解释。
这个第二张幻灯，我们可以看到，这个是一些少见类型的卵巢癌的一些推荐方案，它是按癌种列出来的，比如透明细胞癌、粘液性癌，或者癌肉瘤、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤、交界性肿瘤，按照不同类型的肿瘤又推荐了一些方案。在这张幻灯中间也都显示出来了。



到了2020年的NCCN指南第一版，卵巢癌初始化疗的方案，发生了一些特别重要的一些变化。关于Ⅰ期卵巢癌，我们可以看到他最左侧的一栏是把高级别浆液性癌、子宫内膜样癌透明细胞癌、低级别浆液性癌、粘液性癌等不同类型，分别列出了首选方案和其他推荐的方案，以及某些情况下可以使用的方案。但总的来说我们可以看到，这里边的首选方案实际上就是紫杉醇+卡铂这个方案，当然粘液性癌，你也可以选择5FU、甲酰四氢叶酸钙和奥沙利铂，也可以考虑卡培他滨+奥沙利铂这个方案。
但是总体来说，真正的首选就是紫杉醇+卡铂，在这里边重点强调的是什么？这个“紫杉醇”，既不是紫杉醇脂质体，也不是白蛋白紫杉醇；这个“铂”，既不是顺铂，也不是洛铂、奈达铂，也不是草酸铂。国际公认的首选方案是紫杉醇+卡铂。
如果在初次化疗的时候没有用首选方案，而是自己改动了“紫杉醇”或者“铂”，可能跟当前的NCCN指南产生冲突，在疗效上就有可能出现一些偏差，在后续的方案选择方面也可能会遇到一些瓶颈。
在过去，多西他赛+卡铂方案也是被推荐为首选方案的，但在指南历次的文字解释中间都谈到，多西他赛+卡铂虽然也被推荐为一线的方案，但它用于更容易发生外周神经毒性的那些病人。容易发生外周神经毒性的是哪些病人？比如患有糖尿病的患者容易发生外周神经毒性，所以可以首选多西他赛+卡铂。
至于说粘液性癌所推荐的5FU+甲酰四氢叶酸钙和奥沙利铂，卡培他滨+奥沙利铂，就是把结肠癌的方案直接用在卵巢粘液性癌的治疗上，这两个方案，其中卡培他滨因为是口服的，在给药方面可能更方便一些，甲酰四氢叶酸钙是为了增加5FU的疗效，这两个方案在治疗粘液性癌上应该也是合适的。当然我个人更倾向于首选还是用紫杉醇+卡铂，为什么？因为TC方案几乎所有的医生都熟悉，只要是医生熟悉的，那么在剂量的把握、副作用防治等方面也就更加得心应手。
我们再看最右边的癌肉瘤，现在主张卡铂+异环磷酰胺或者顺铂+异环磷酰胺、紫杉醇+异环磷酰胺的化疗方案，但这些推荐都是2B类的。异环磷酰胺用于癌肉瘤是非常合理的，所以我们也愿意选择含有异环磷酰胺的化疗方案，因为异环磷酰胺在既往的研究中，对于肉瘤来说是最有效的，而铂对癌同样是有效的。
这里我要强调一下癌和肉瘤，这是两个不同的概念。癌通常是来源于上皮性的一些细胞，恶变了以后我们叫癌；肉瘤是从间叶组织，一些纤维细胞，或者肌肉的细胞、血管平滑肌等间叶组织，恶变了以后我们叫肉瘤。癌和肉瘤是不一样的，癌肉瘤就意味着既有癌的成分、也有肉瘤的成分，所以在化疗的时候要既兼顾到上皮性癌，也要兼顾到间叶来源的恶性肿瘤-肉瘤，所以才会有卡铂+异环磷酰胺这样的方案，将两者合起来用，对于癌肉瘤就尤为合适。



我们接下来再来看看Ⅱ期到Ⅳ期卵巢癌的化疗。我们可以看到，所有上皮性卵巢癌的首选方案几乎都是紫杉醇加卡铂，但在高级别浆液性癌这一栏里，同时还推荐了紫杉醇+卡铂+贝伐单抗，而且后续还要继续使用贝伐单抗维持治疗。我们都知道，Ⅰ期卵巢癌基本上不需要维持治疗，那什么情况下才选择紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的方案？我认为，手术没能做干净为了增加化疗效果的病人，或者病人存在其它高危复发风险，就可以考虑使用贝伐单抗，特别是BRCA阴性的患者，使用PARP抑制剂疗效相对有限，这样的病人在化疗的基础上加上贝伐单抗并维持治疗，可能更有利于患者预后。
这也是为什么我们现在强调，手术结束后拿到新鲜组织，就应该尽早地做基因检测，因为基因检测结果出来后，我们就可以对后面的维持治疗进行一个全面的设计。如今卵巢癌的治疗，越来越倾向于整体规划和长期管理，我们不能光考虑到手术和化疗，而应根据基因检测的结果、手术是否彻底以及前两个疗程的化疗效果等临床的一些蛛丝马迹，对病人进行整体规划管理——化疗应该用多少疗程？并不是非得都用6个疗程，我现在更不提倡8个疗程，这里边的一些细节，我觉得大夫应该更加深入地了解。
至于说贝伐单抗的使用时机，由于它是一个新生血管的抑制剂，对伤口愈合有影响的，所以一般建议最早在术后的第二个疗程的化疗加用贝伐单抗，当然他还有一些禁忌症，比如说有没有血栓、出血倾向、高血压控制等，另外肾功能也要好。需要注意的是，贝伐单抗在初始化疗中至少要用到3次以上，然后后面还需要使用贝伐单抗去维持治疗，这样才比较合理，而相关临床试验的设计、结果和证据也同样如此。
关于低级别的浆液性癌或者低级别的子宫内膜样癌也可以考虑用激素治疗。低级别的这些肿瘤，实际上对化疗的敏感性不是很好，现在国际上，比如2020年美国妇科肿瘤医师协会的年会上公开发布在网上的一些报道，提示至少有好几项都是关于的低级别浆液性癌的治疗，目前国际上更倾向低级别癌可能更适合单药化疗或者靶向、激素治疗，因为这些药物相对来说副作用要低一些，特别是对于那些复发的低级别癌，更倾向于单药化疗。

另外我们特别要关注一下那些老年人或者体弱的病人，NCCN指南也给出了选择。对于那些年龄较大，或者是有合并症的病人,我们也可以用一种小剂量的方案，前面推荐的紫杉醇+卡铂的方案，紫杉醇基本上是175毫克，如果患者年龄偏大，就可以考虑每平方米135毫克，另外卡铂AUC 5，这是三周疗的方案，同时也可以考虑紫杉醇和卡铂的低剂量周疗。虽然这些方案没有输注时间的建议，但一般都要先用紫杉醇，持续三个小时，然后间隔一个小时，再用顺铂或者是卡铂。
我给大家再介绍化疗方面的一个基础知识。紫杉醇这种药，我们叫做周期特异性药物，这种药物有一个特点，就是它在血液里边维持比较低的浓度时对肿瘤杀伤的效果更明显，在低剂量的情况下还有抑制肿瘤新生血管和肿瘤细胞凋亡等作用，但是这些作用在高浓度的情况下是没有的，而且浓度越高，可能副作用就相对更大，所以限制紫杉醇剂量，使周期特异性药物在血液里边维持一个比较低的浓度，不仅有利于疗效，还能减轻副作用。使用周期特异性药物，就尽量要根据它的这样特性，缓慢地静脉滴注，不能太快，所以现在我们更多的采用三小时的静脉滴注。
卡铂和顺铂是周期非特异性药物，也就是说它并不固定于在哪一个周期的阶段来杀伤肿瘤细胞，使用这种药物尽量要在血液里快速形成一个高峰，半小时、一个小时必须输注进去，越快越好，在血液里面的峰值越高，可能对肿瘤的杀伤作用就更加明显，当然如果浓度太高了，副作用也会比较大，所以也不是说一下冲进去就好，但总得来说，输注时间要短。所以紫杉醇+卡铂方案，需要前面输三个小时的紫杉醇，中间要间隔一个小时，再使用铂类药物。其实我个人理解，就是让两种药物在的血液里的峰值能够错开，一个药物先打，然后它的峰值过去了，再打另一个药物，再形成另一个药物的高峰，两个峰值错开，对肿瘤造成一个持续的打击，而且还能减轻副作用。
现在有些大夫，不知道为什么要把紫杉醇和卡铂分两天用，比如说第一天给紫杉醇，第二天给卡铂，这实际上是不对的，这样处理我认为可能有损疗效，而且不仅不能减轻副作用，甚至还有可能增加副作用。
我们要切记，一个化疗方案，用什么药和什么药来配伍、滴注多长时间、预处理方案，以及后续用药，其实都有其规矩和内在考虑的，是根据科学原理设计出来的，轻易改动是不合适的，除非你有新的临床证据，或者新的科学研究证据。我不能说这个方案将来也是这样，但至少在目前，我们没有理由人为地去改动。


我们看这张幻灯，这是2020年卵巢癌NCCN指南关于一线化疗以后的维持治疗。我们可以看到他的分层一共分成两个。第一层的分层是根据你初治化疗中间是不是用过贝伐单抗来进行分层，一组用过、一组没用过；第二个分层是用BRCA 1/2这个基因是不是有致病性的突变来进行分层。
如果初始治疗期间，没有使用过贝伐单抗，BRCA 1/2也是野生型的，或者是突变状态不清楚的病人，如果完全缓解或部分缓解，指南推荐的建议是观察，或者也可以考虑用尼拉帕利。
因为尼拉帕利在PRIMA研究中，一线化疗以后的维持治疗，尼拉帕利显示可以延长2.7个月的PFS，那些没有用过贝伐单抗，且没有BRCA突变，HRD阴性的病人就可以考虑用尼拉帕利，但是PFS只延长了2.7个月。
如果是初始化疗中没有用过贝伐，如果有BRCA致病性突变，这一部分病人，既可以考虑奥拉帕利也可以考虑尼拉帕利，也可以观察。
但是如果初始的化疗中用过贝伐，BRCA阴性的情况下，你可以考虑继续用贝伐单抗来维持治疗，你也可以考虑贝伐单抗加上奥拉帕利来维持治疗。但是在奥拉帕利的PAOLA-1研究中，贝伐单抗+奥拉帕利对总体人群是有效的，但是如果你单独的把那些HRD阴性的，或者是BRCA野生型的，也就是没有致病突变的那些病人拿出来，它的作用实际上是很微弱的。
但是如果你用过贝伐，BRCA有突变，这样的病人既可以用贝伐单抗加奥拉帕利，也可以用奥拉帕利单药或者尼拉帕利单药维持治疗。这里边给了我们一些特别重要的信息，这些信息是什么？就是说从维持治疗的角度来说，如果有BRCA突变，那绝对要首选PARP抑制剂，PARP抑制剂指的就是奥拉和尼拉，或者是奥拉加上贝伐，这样方案优于单独使用贝伐单抗。如果是BRCA阴性的这些病人，如果化疗期间没有用过贝伐单抗，指南也不推荐后面的维持治疗使用用贝伐单抗，因为没有临床证据证明这样用就一定有效。
如果在化疗期间使用过贝伐，且BRCA阴性，你就可以考虑继续用贝伐维持治疗，它可以延长无进展生存3.4个月，比单用尼拉甚至还要好一些，但难以延长总生存期。
其实我们可以看到，维持治疗的决策需要考虑到BRCA和HRD状态，所以只要你是上皮性卵巢癌，都应该在手术后尽早地做基因检测，这对你后续治疗的设计和决策有非常重要的意义，一定不能拖。如果化疗都结束了，你还没做基因检测，那你后续用什么维持治疗？这就没法准确判断了。
基因检测还有一个重要的意义就是判断预后和化疗疗效。现在已经有一些资料表明，BRCA如果有突变的话,可能对化疗会更敏感，而且使用脂质体阿霉素可能会比紫杉醇也更敏感。另外，BRCA有突变的病人，预后可能会更好一些。
检测BRCA突变还能对家族直系成员，比如女儿或者姐妹今后的患病风险进行评估。比如说母亲得了卵巢癌，女儿也检查出来有BRCA突变，BRCA1突变的话一般要在40岁以前要考虑预防性切除，如果BRCA2有突变，要在45岁以前考虑预防性的切除。
接下来谈一谈复发性卵巢癌的治疗，先谈铂敏感复发。其实复发性卵巢癌的治疗，2020年NCCN指南跟2019年第3版改动不大。这里边应该注意的是，对于铂敏感复发性卵巢癌来说，仍推荐用含铂的联合化疗。另外指南也给出了一些特殊的情况，比如说透明细胞癌可考虑伊立替康+顺铂方案，低级别浆液性癌和低级别的子宫内膜样癌可考虑激素治疗，微卫星不稳定或者错配修复基因缺陷的病人可考虑免疫检查点治疗。
关于免疫检查点治疗，我们可以看直到今年为止，免疫治疗只推荐用于复发性卵巢癌。其实免疫治疗，卵巢癌现在用的就是PD-1抑制剂，但实际上PD-1在卵巢癌里的有效率低于10%，远远低于化疗和靶向治疗，而且价格还挺贵的，而且其不良反应几乎所有的妇瘤科医生都不是特别的熟悉，所以我建议大家不要轻易尝试。

什么样的病人可以考虑？我有一些透明细胞癌的病人，用了PD-1以后有些收到了一些意想不到效果，但是现在病例数还特别少，是不是真的如此，还需要更多的病例证实。
我们现在把握的度仍然应该放在：TMB特别高，或者微卫星不稳定、错配修复基因缺陷这样的一些病人。一些复发的透明细胞癌如果实在是没有其他方法了，我觉得也可以试一试。
铂耐药复发跟铂敏感复发的最大的区别是在首选干预里边。铂敏感复发还可以用含铂的联合化疗方案；但是铂耐药复发，指南更倾向于单药化疗，因为这些病人化疗可能没有那么敏感了，对于这样的病人来说，治疗非常困难，很难获得非常好的疗效，既然疗效不行，那就不要再增加痛苦了，这是非常合理的。
另外我还想提醒一下，一个铂耐药复发的病人，即便是单药化疗，在选择药物的方面也要有章法。我们经常看到，有些大夫用药实际上没有任何章法，随心所欲，讲不出个道理来，他就是抓住什么或者方便什么用什么，这是不行的。
通常情况下，如果我们前面用的是紫杉醇，铂耐药复发的这些病人如果要选择单药，就不能往紫杉醇这个方向去选，比如说前面用了普通紫杉醇，后面紧接着还去用脂质体紫杉醇或者白蛋白紫杉醇，我认为都不是特别合适，甚至你用多西他赛，也不是特别合适。你可以用什么？如果硬要用紫杉醇，你要用紫杉醇的周疗，但是我认为更合理的选择是脂质体阿霉素或吉西他滨这种跟紫杉醇药理相差甚远的药物。


2014年，随着PARP抑制剂的问世，彻底改变了卵巢癌的治疗模式。过去，卵巢癌的治疗主要就是手术+化疗，然后追踪观察，但现在已经完全变了。病人在手术和化疗后，应该积极考虑维持治疗，合适的维持治疗能让病人的生存得到明显延长。
当然，维持治疗要真正起作用，要依靠前面的化疗，而化疗要想效果理想，还要手术实现R0——无肉眼残留病灶。所以卵巢癌若想不复发、少复发，活得时间更长，活得更有生活质量、更有尊严，就是彻底的手术加上敏感的化疗方案，以及后续合理的维持治疗，这些缺一不可。
如果真的不幸复发了，实际上我们还是要首先要评估有没有二次手术的可能性。铂敏感复发、病灶孤立能够切净、无腹水的患者，比较适合二次手术。如果不适合手术，那只能采用二线的化疗。二线化疗以后，对于铂敏感复发的卵巢癌，不管你基因检测是不是阳性，高级别浆液性癌都可以考虑用PARP抑制剂维持治疗。
现在，专家们都在提倡卵巢癌全过程管理，我们在初治的时候不能只考虑到初治，尤其是那些晚期的卵巢癌，一定要考虑后续的治疗。那应该怎么样来做？怎么样来学设计？这就有赖于手术情况、化疗效果、基因检测、病理类型等，把这些临床信息综合到一块儿，才能够设计出合理的治疗方案。
如果我们知道了这些，实际上我们就应该在初治的时候，要找有经验的、愿意为病人付出的大夫，来做这个手术；要使用规范的化疗方案；要尽早地做基因检测，把这个后续的化疗是不是要加贝伐等等，都要考虑透。
在这里我还需要强调一件事，好多病人化疗一结束，心里非常着急，就想着我现在化疗结束了，得赶紧用维持治疗。其实欲速则不达。
因为奥拉帕利或者尼拉帕利这样的药实际上也是有副作用的。首先，PARP抑制剂你要想有效就要维持药物的浓度，不能随意减量；其次要持续用药，最好不要轻易停药。我认为PARP抑制剂在用药期间，预防性的升红、升白，通常是没有用的，因为PARP抑制剂是抑制DNA和蛋白质的合成，如果出现了副作用，只能暂停药物后，再用升红升白才能够真正起到效果。所以PARP抑制剂的副作用到了一定程度，那就必须要暂停药物才能真正恢复。
所以咱们在用药期间，既要减少副作用，又要维持药物浓度，持续不间断用药，怎么才能做到这些？这里的关键之处就是前面的化疗次数不能太多，这是一个非常顺理成章的关系。前面化疗用的太多，骨髓抑制太严重了，你后面的用药怎么能用得下去？可是前面的化疗如果不恰当的停掉，用的太少，那对后面维持治疗的效果也有影响，所以用药就要恰如其分。因此，我不主张过多的、无原则地增加化疗的次数。
另外，当我们化疗结束以后，一定不要马上吃PARP抑制剂，你要等血象完全恢复。这个过程对于奥拉帕利来说大概需要两个月左右，对于尼拉帕利来说可能需要三个月左右，也就是说，你停化疗两三个月以后，血象完全恢复了，电解质，肝功能等都正常，然后你才可以考虑用奥拉帕利或者尼拉帕利。这样一来，尽管后续用药仍然可能产生一定程度的骨髓抑制，但严重程度通常达不到非得减量、甚至停药的地步。
其实关于卵巢的化疗，还有很多的东西，但很难在这么短的时间里都介绍给大家。我今天就讲到这儿，谢谢大家。


主讲：崔恒教授

整理：小白兔也有悲伤、好多鱼、cici、Elline

我们用根据指南更新来调整现在的治疗方案吗

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