三阴曙光，国内首款TROP-2靶点抗体偶联药获批上市

作者：淼淼

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最难治的类型之一。随着医学技术的发展，内分泌治疗和HER2靶向治疗的诞生让激素受体（HR，包括雌激素受体ER和孕激素受体PR）阳性和HER2阳性的乳腺癌死亡率大幅下降，但HR和HER2均为阴性的三阴性乳腺癌却无缘这些新疗法，使得这类患者治疗选择极其有限，多以化疗为主，亟待开发新的有效治疗方案。

而就在2022年6月10日，国家药品监督管理局（NMPA）官网发布，首款靶向TROP-2的ADC（抗体偶联药物）新药戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）获批上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。

图片来源：NMPA官网
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TROP-2 (Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 )是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP-2在许多实体瘤中表达增高，在正常组织中表达降低。研究发现，在人体不同的组织中，TROP-2 表达水平不同。

在肿瘤细胞中，TROP-2 的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。

此外，TROP-2也可以对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，TROP-2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。TROP-2在80%的乳腺癌患者中高表达，这也使得TROP-2在乳腺癌治疗领域成为一个很好的靶点。

TROP-2的信号通路
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戈沙妥珠单抗是一款 First-in-class 抗 TROP-2 抗体药物偶联物（ADC），最初由 Immunomedics 公司开发。戈沙妥珠单抗本次获批基于Ⅲ期ASCENT研究结果，该研究结果此前已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，最终结果也在近期的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行了报道。

ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治mTNBC（转移性三阴性乳腺癌）患者的疗效和安全性。

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研究人员将529例既往接受过至少二线化疗（至少一线用于复发转移阶段）的mTNBC患者，按照1:1随机分组，分别接受SG组（10mg/kg，第1天和第8天静脉注射，每21天一周期）或TPC组（医生选择的化疗组：卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）直到疾病进展或不可耐受的毒性。

主要研究终点是独立影像评估（RECIST 1.1标准）的基线无脑转移患者的无进展生存时间（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、安全性和生活质量。

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研究显示：截至2021年2月25日， SG（n=235）相较TPC（n=233）显著改善了PFS（中位PFS：5.6 vs 1.7 个月，HR=0.39；P< 0.0001）和OS（中位OS：12.1 vs 6.7个月；HR=0.48；P< 0.0001）。SG组24个月时的OS率为22.4% （95% CI， 16.8-28.5）， TPC组为5.2% （95% CI， 2.5-9.4）。

PFS（左）和OS（右）
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就安全性而言，SG 组（n = 258）和TPC（n = 224）组≥3级关键治疗相关的不良事件（AE）为腹泻（11% vs 0.4%）、中性粒细胞减少（52% vs 33%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。SG组未报告≥3级神经病变，无患者发生治疗相关死亡，但报告了1例3级间质性肺病（ILD）。

TPC组有1例因中性粒细胞减少性败血症导致的治疗相关死亡。两组中因AE而停止治疗的发生率均≤3%。

不良事件
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最终数据证实，戈沙妥珠单抗用于mTNBC患者，从PFS到OS取得了一致性的获益，均优于TPC组单药化疗，二线及以上治疗条件下具有可管理的安全性，并对该人群的生活质量取得了显著意义的改善。

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另外，为了进一步证实戈沙妥珠单抗对中国晚期三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，国内学者开展了相应的注册研究EVER-132-001，也显示了优异的疗效和可靠安全性，经独立评审委员会评估的戈沙妥珠单抗组客观缓解率为38.8%，验证了中国患者同样可对戈沙妥珠单抗治疗获益。

不仅如此，肿瘤新药的适应症往往是从晚期后线逐步扩展到前线。在本次ASCO年会上戈沙妥珠单抗还在乳腺癌领域进行新辅助治疗的NeoSTAR研究、治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的TROPiCS-02研究等研究,且均取得了亮眼的成绩。

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三阴性乳腺癌的精准治疗一直是乳腺癌临床治疗上面临的一大难题，戈沙妥珠单抗的出现解决了这一燃眉之急，为三阴性乳腺癌患者带来了治疗的新希望。

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随着戈沙妥珠单抗在国内的上市，我们期待这种药物能够给国内三阴性乳腺癌患者带来治疗的希望。未来，我们相信会有更多三阴性乳腺癌精准治疗的靶向药被研发，为更多三阴性乳腺癌患者带来更多、更好的治疗选择。

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