乳腺癌细胞的“神枪手”，引领肿瘤治疗新篇章

作者：慕枫

前言：

众所周知，化疗是乳腺癌治疗的“三驾马车”之一。化疗对癌细胞具有很强的杀伤力，但往往会令正常细胞深受其害，直接导致全身性的化疗副作用，如脱发、呕吐、肝肾损伤、骨髓抑制等，给乳腺癌患者的身心造成了较大的影响。这种“伤敌一千，自损八百”的方法真的太痛苦了，有没有一种药物可以精准瞄准癌细胞，给其致命一击呢？

. ?% h. r4 s6 t& z& ~0 t

从1910年，免疫学之父Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“（魔法子弹）的概念，设想“能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体”。20世纪80年代，随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发出现飞速进展。

直至2000年第一个抗体偶联药物（ADC）应运而生。在这一百多年里，ADC药物的发展已有了质的飞跃，进入了黄金时代。全球范围内，已有100多种ADC正在进行临床试验，大多数已从I期进展到II期， 部分ADC的III期试验也显示出积极的结果，并且已有14款获批上市，治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。

目前，已有3种ADC药物获批治疗乳腺癌，包括用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）和德喜曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201），以及可使三阴性乳腺癌（TNBC）获益的戈沙妥珠单抗（SG，IMMU-132）。现在，请跟随我走进ADC药物的抗癌之路（乳腺癌篇）。

) {# \1 I# R; e5 H

1、ADC 的作用机制是什么？

; S! \0 {+ T: l8 E/ [# m

ADC是由抗体、细胞毒性药物及偶联物桥接而成的药物，具有抗体选择性强和药物活性高的优势。ADC以静脉给药的方式进入体内，通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。

2、ADC药物概况之乳腺癌篇

1 R( ~  T3 Q; c% j5 S3 R: m

A 恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）：

是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗（人源化抗-HER2 IgG1），通过稳定的硫醚连接体MCC（4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯）与微管抑制药物DM1（美坦辛衍生物）共价结合，因此，也常被称为“T-DM1”。

T-DM1是最早研发的抗HER2的ADC药物，也是全球第一个获批用于实体瘤（乳腺癌）的ADC药物，并于2020年1月成为中国第一个获批上市的ADC药物。

! f: A! S3 w# g

T-DM1在全球获批的适应症有2项，包括：1)单药治疗接受过曲妥珠单抗和/或紫杉醇的晚期转移性HER2乳腺癌；2)单药用于新辅助治疗（紫杉烷类联合曲妥珠单抗）后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

B 德喜曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）：

是继T-DM1之后的新一代ADC， 由曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂DXd组成，因此，也常被称为“T-DXd”。DS-8201将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，采用定点偶联的偶联方式，药物抗体比可以达到8：1。

其效应药物DXd与T-DM1的效应药物DM1相比，具有更高的药物膜渗透性，能够释放到细胞间隙中，有助于发挥旁观者效应，这就为DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者的有效治疗奠定了确切的机制基础。

2019年12月，美国FDA批准T-DXd用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

并且在2020年和2021年1月先后在欧盟和日本获批于HER2阳性转移性乳腺癌。2022年7月19日，T-DXd在欧盟获得批准一项新适应症，作为单一疗法用于治疗既往接受过一种或多种基于抗HER2方案治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。临床数据显示，Enhertu将这类患者的疾病进展或死亡的风险降低了72%。

' r7 V9 H' k! E. c- j2 B, @: }( E. c

C 戈沙妥珠单抗（SG，IMMU-132）：

由人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2（Trop2）抗体与拓扑异构酶抑制剂SN-38构成，所靶向的Trop-2受体在TNBC中有90%左右的中高表达率，绝大部分TNBC患者都可应用，且无需在应用前检测患者的Trop-2是否表达。

SG专门有一个可与有效载荷拓扑异构酶抑制剂SN-38相连的可水解连接子，保证了在Trop-2表达细胞和邻近微环境中的有效活性。

9 l  }8 }9 i. I+ d( t% Q4 z9 M4 m

2020年4月，FDA加速批准了SG用于至少接受2种治疗方案并发生转移的TNBC患者。2022年6月7日，国家药品监督管理局正式批准SG用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗) 的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。

: f7 F4 p/ i- h; p' M# L

乳腺癌患者值得期待的新药有哪些？

Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）：

是一种新型的ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体，通过稳定的、可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。

除了靶标不同之外，HER3-DXd还具有以下药物优势：

载荷拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍；

DXd是喜树碱类药物，不易与其他乳腺癌常用化疗方案产生交叉耐药；

药物抗体比（DAR）非常高（≈8），大大增加了肿瘤局部的载荷浓度；

DXd在血液中的半衰期较短，有助于减少毒副作用的产生；

连接子有着非常高的稳定性，可特异性地被肿瘤表达的溶酶体蛋白酶切割，不易造成脱落；

连接子被切割裂解后，具有膜渗透能力的载荷DXd能够杀伤邻近肿瘤细胞，发挥强效的“旁观者效应”。

研究表明，Patritumab deruxtecan在多线治疗后、HER3表达的乳腺癌患者中显示出临床意义，在HR+/HER2-和HER2+MBC以及TNBC各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性，且安全性可控，患者对治疗表现出足够耐受。这些积极的数据将为HER3-DXd的临床研究和实践提供证据和基础。HER3-dxd对不同类型转移性乳腺癌治疗的研究仍在进行中。

ARX788：

是自主研发的一种新型抗体偶联药物，由抗HER2单克隆抗体偶联毒素小分子AS269而成。ARX788进入HER2阳性肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内释放出微管抑制剂pAF-AS269，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞周期停滞、死亡，从而实现抗肿瘤的效果。

ARX788抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269之间的偶联方法比较特殊，是通过非天然氨基酸技术实现毒素的定点偶联，形成一个稳定药物抗体比（DAR）的ADC，同时其偶联化学键的稳定性也使得脱落至血浆中的AS269较少，系统性毒性相对可控。ARX788在HER2阳性胃癌领域已表现出显著疗效，并获得了FDA孤儿药资格。

在乳腺癌领域I期研究中即取得如此优异的结果，值得进一步探索。目前开展的关键II/III期临床研究，已结束患者入组，正在进行进一步的随访。

9 L5 l' U# \5 n+ c/ V2 |

同时，ARX788在HER-2低表达乳腺癌患者以及HER-2脑转移患者中也在进行研究探索，目前已观察到一定的疗效。相信未来随着研究的不断开展，ARX788将会为肿瘤患者带来更多选择。

乳腺癌领域已经成为ADC药物研发的主战场，且不再局限于HER2阳性乳腺癌，以 HER3、Trop2等肿瘤细胞表面抗原为靶点的新型ADC不断涌现，曾经以化疗为主的TNBC也可借助ADC获益。未来，ADC联合免疫检查点抑制剂，或许成为ADC联合疗法的主战场。

" d& j4 `( Q8 {$ I, D& u