EGFR TKI耐药后的应对整理

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本帖最后由 yybhkgy 于 2016-6-21 11:29 编辑

近日读贴学习，把一代易、特耐药后肿么办？理一下，供自己学习，放在这儿，也好查找。

耐药后方法应对
1、老冯提出耐药应对方法三点(见帖子2楼)：http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=8638
A、易、特无效，原发耐药，CMET+,联合184、280、克。
B、易、特先有效后无效，继发耐药，T790+，2992，9291，804。
C、cmet+有效，也可以使用t790+靶向药。
（不解的地方：T790+，为何使用2992，804？2016/6/1读蝴蝶帖子，发现2992,804有T790靶点，以前一直以为只有HER2，E，重读老马表格看到有T790+。实战中好像T790以9291，4002为主）

2、西伯利亚的蝴蝶
EGFR一代抑制剂耐药的机理和应对策略
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=27034
观点
1、一代E耐药，T790M+占了60%以上。Her2+约有12%。MET扩增约有7%，一部分转变了病理类型，如从非小细胞转变为了小细胞。其他，如EGFR下游的KRAS、BRAF、PTNE、PIK3CA等基因的突变导致的耐药。
2、T790M耐药，AZD9291，1686，WZ4002，
3、MET耐药，xl184，INC280，克唑替尼。184、280对控制骨转有一定效果。
4、Her2，其药物是2992、299804、曲妥珠单抗。
5、KRAS激活突变，对应的药物是6244、曲美替尼、MEK162。
6、BRAF基因的V600E突变，则可以使用威罗菲尼这个药物。
7、如果是PIK3CA激活突变导致的耐药，则使用MKM120、mTOR抑制剂。
8、PTEN突变导致对的耐药，使用的药物包含依维莫司、雷帕霉素。
9、转为小细胞肺癌、或者转变为鳞癌，这种情况只能进化化疗、放疗了。

新手纸上谈兵浅谈我对憨叔四步法的认识
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=26155
观点
1、第一步，E19+,用易；E21+，用特。易耐药后用特，有效时间不会太长。
2、第二步，2992和299804，针对最强的靶点是HER2，对EGFR和T790M(弱效）。2992入脑弱,299804入脑强。
1）有病灶，癌负荷很高。如果易或特有效，轮换慎重。CEA敏感者当CEA连续两个月上涨20%，或者CT原发有耐药迹象，这时候如果癌负荷很轻，病灶在2*1厘米以下，没有脑转适合选择2992，有脑转选择299804。
A.)如果病情进展迅速，完全耐药。一代用药时间比较长的可以尝试单药9291打压。
B)易特凯有效时间比较短（六个月以内）可以尝试一代的靶向联184,280或者克唑替尼。.........
2）无病灶者，癌负荷很轻，对各种靶向药非常熟悉，信心十足，体感好。可以主动出击HER2，第一步无论选择易还是特，只持续两个月是相对安全的。CEA敏感者上浮10%或者持平，都属于有效。
3、第三步：凡德他尼是唯一横跨EGFR+VEGFR的抑制剂，除了降升高血压几乎没有副作用。如果一代没有耐药，癌负荷很轻或者无病灶（憨叔），可以直接走第三步凡德他尼，打击EGFR+VEGFR.凡德对于实体瘤的癌负荷较高的患者很失败，E和V靶点都很弱，因为它没有办法控制脑转，大多数人无效，70%---80%都会输到这一步上。凡德可以联184半量，或者280半量，或者克唑替尼半量，或者4002的半量。很多人已经舍弃这一步。
4、第四步：阿西替尼是抗血管生成药物。抗血管生成的药物不要单打独斗，有病灶的情况下，联于主要靶点的大将。如联184  280  克 4002  9291......
（看到负荷大小的分类方法，以前没见专门提出）

3、EGFR TKI一线耐药后的思路  2016/1/14 江湖
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=25101
EGFR TKI一线耐药要考虑的可能t790突变引起，可能CMET扩增引起，可能下游通路引起，可能合并别的。
如果一线用药有效时间长，首选换2992--9291；如果有效时间短或主病灶稳定出现转移灶的首选原用药联合184（稳定后要换280或克唑替尼，别让184耐药）。二线用药多有心毒性，建议吃辅酶Q10护心。
完全耐药是主病灶也进展。如果主病灶稳定而出现转移的，还可以考虑继续原来用药，转移灶局部治疗。
如果9291无效的要考虑184 ，如果184无效的要考虑9291，毕竟t790突变、CMET扩增引起的耐药比例高。如果都无效的考虑联合多吉美或E和ALK用药的联合。

4. 19突变和21突变区别及治疗启示  jack-7777
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=25247
观点11个：
1、19+平均耐药长过21+。
2、19+获得性耐药T790高于21+，21+获得性耐药cmet高于50%。
3、19+耐药后，再化疗，复敏机会高于21+。
4、4002对21+比19+更敏感更有优势。
5、实战中，19+VEGFR有表达的机率高于21+ 。
6、21+对特、凯敏感，19+对易敏感。
7、21+在轮换中，脱靶几率大于19+。
8、21存在cmet原发耐药，19少见。
9、15%的21-861+，对2992敏感高于19+。
10、19用易的，不要轻易换为特；21+用易，换特为好。
11、研究和探讨中： 19或21+的，一般6个月耐药的，体内T790或CMET 积累并不多，容易体现出3代药或者CMET阻击的靶向药物：耐药快+打击效力不高的特点，而非轮换路线的，一旦耐药，19突变的后续靶向选择和有效率机率高于21， 21突变或许化疗是首选，再寻靶向解决之道。（11点尚未完全理解）

靶向轮换第一步《E战场, 杀出个黎明!》

http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=23879

7哥观点：
1、将军一出，英雄本色。
易特1-2个月效果明显，ca缩小强效。
1.5以下后，或远转稳定后，维持状态。
大部分80%内2年耐药（含原发、短期耐药者）
2、乌云密布，重回黑暗
CT或新发转移确认耐药后，重回噩梦中。
3、王者归来，杀出个黎明
9291,4002,1686 针对T790+；
184,280，克唑替尼，针对Cmet+

靶向轮换第二步《又爱又恨的2992》

http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=27367

观点：
一、2992是好药
1、是鳞癌的首选，优秀过特罗凯。
2、稀少突变的首选药物（L861Q, 18突变，768S，，， )。
3、HER2+，可能吃上一年以上（指非正版）。
4、V靶点药物连药的次选药物，有时能产生想不到的作用。
5、4-7个月耐药而一筹莫展的患者，有时能表现出巨大的逆转效果。
6、山穷水尽的时候，2992+V的联合，总能柳暗花明又一村。
7、正版2992，美国或者德国的数据会告诉你，它比特罗凯更优秀。

二、2992是罪魁祸首
1、癌负荷大的，2992单药根本不能解决肿瘤异质性的问题。
2、腹泻王，合并口腔溃疡王。
3、2992很少能吃起来舒服，原因在于有HER2表达的患者机率太低。
4、2992的不可逆性，又容易导致受到”脱靶“的毒副作用，第二轮再无法类似第一轮那样有效。
5、2992很容易导致炎症，尤其是老人，很多老人在2992阶段导致的炎症需要很长一段时间才能恢复，或者，不能再恢复。

三、77哥关于2992用药的观点
9种用法，一个注意。
1、T790或CMET导致耐药的，9291或184+易/特/凯为第一步。永远在2992的前面，目的是避免易/特/凯耐药后直接上2992的风险（高林步）。（高风险是什么？为啥9291必须在2992前面？）
2、负荷小的（无肺区外转移，实体小于2cm），HER2又明显表达的，突变的。可以直接单药2992，打击HERE2，EGFR,  T790，能维稳就是胜出。
3、负荷小，2992第一轮有效，第二轮无效，可以2992+92/4002/184/280/克。如何连，当天、隔天，半量、全量，根据体感调整。2992为主，其他联药可半量，联药前，要试出有效性（提前尝试？单药试还是复合试？）。
4、负荷大（有远转者），2992+92/4002/184/280/克。
脑转、脑膜转，2992必须换为804，联药须是入脑类（9291、184、280），适当穿插2992/804+184，少量多吉美。
5、负荷大，Her2表达，不单用2992，也需联药。
6、1-4不理想，2992+120.
7、山穷水尽，2992/804+阿西。
8、861Q，18+，20-768s+，2992.
9、全阴，正版2992+184（首选），再者非正版。
10、副作用：炎症、体温、血压、血氧、心率。备药：腹可安，止泻药，口佳宝、富露施、双黄连口服液、头孢。
体感不好，立即停药，返回的第一步（第一步是啥？9291还是耐药前一代TKI？本文理解的第一步是文中1）