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讨论肺腺癌相关靶点,对应药物及新药临床进展(新增PF-299804))

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116340 112 痛恨癌症 发表于 2011-4-4 00:18:31 |

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本帖最后由 痛恨癌症 于 2011-7-19 11:08 编辑

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KRAS  对应药物——索拉菲尼,ARQ197(潜在药物)

索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究
    30%NSCLC患者有KRAS突变,该突变与EGFR-TKI的耐药相关,可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β,因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
    Dingemans等提取石蜡切片中的DNA,检测KRAS突变,8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗,3例获得PR,1例获得微小缓解(MR),治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少,但其提出了一个新的治疗思路,探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。


EGFR 对应药物——易瑞沙,特罗凯 ,爱必妥,凡德他尼BIBW2992...

BRAF (2%-3%)对应药物——索拉菲尼,索坦

EML4-ALK (3%)对应药物——克里错蒂尼(PF-2341066)

HER2 (2%-3%)对应药物——赫赛汀
[EGFR,HER2 对应药物——HKI-272 ;CI-1033;BIBW2992;Lapatinib;F-299804;XL647;AEE788]

MET扩增(2%)对应药物——ARQ197; XL-184;克里错蒂尼(PF-2341066)

PIK3CA (2%)对应药物——

MEK对应药物——

NRAS对应药物——

易瑞沙/特罗凯无效原因:1:存在KRAS相关突变  2:EML4-ALK 相关突变

易瑞沙/特罗凯耐药原因及方案:

机制1:耐药突变 

T790M突变——潜在对应方案:neratinib、XL647、BIBW 2992和PF-00299804. 
T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变,是目前较为认可的耐药机制之一。 




T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示,T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸(ATP)结合口袋的晶体结构,封闭了TKI与激酶区的结合。最新研究显示,L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强,而TKIATP竞争性激酶抑制剂,故导致TKI与激酶区结合率降低。 



关于T790M的争议之一是,该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初,T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现,但随后在未经任何治疗的标本中也被发现,故目前认为,该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中,但仅见于少数细胞克隆,由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。 



T790M相似的耐药突变还有D761YL747ST854A等,这些突变统称为T790M继发突变,其总发生率低于5%。 



对于TKI治疗耐药、EGFR突变阳性NSCLC患者,继续使用吉非替尼或厄洛替尼似有一定临床获益。横内(Yokouchi)和里利(Riely)报道的两项研究显示,进展后再次使用吉非替尼或厄洛替尼,可减慢临床恶化速度,稳定部分进展病灶,但大部分患者仍继续进展。 




另一经常探讨的问题是吉非替尼治疗进展后,换为厄洛替尼是否有效。这一设想的根源在于,吉非替尼的临床使用剂量是250 mg/d,低于其最大耐受剂量(1000 mg/d),血浆稳态浓度不超过0.5 μmol/L;而厄洛替尼的临床使用剂量(150 mg/d)正是其最大耐受剂量,血浆稳态浓度超过1.5 μmol/L。临床前体外研究显示,抑制含有T790M突变或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC细胞株的吉非替尼或厄洛替尼浓度须超过5 μmol/L。对吉非替尼耐药的EGFR突变阳性肿瘤大多伴有T790M突变或MET扩增,目前认为,这样的肿瘤对厄洛替尼也有交叉耐药。 



韩国两项Ⅱ期临床研究显示,对于吉非替尼原发或获得性耐药患者,厄洛替尼(150 mg/d)的抗肿瘤活性非常有限,80%以上患者疾病很快进展。但对于因出现L747S突变而对吉非替尼耐药者,厄洛替尼可能有效。) 




相关药物介绍:

Neratinib是泛ErbB(EGFR、ErbB2和ErbB3)不可逆TKI。基于Ⅰ期研究结果,目前正在开展临床研究,探讨在吉非替尼或厄洛替尼治疗后进展的NSCLC患者中,neratinib(240 mg/d)是否能克服T790M突变或MET扩增导致的TKI耐药。但一些临床前研究显示了不利结果,一种EGFR 19外显子缺失的细胞株PC-9在暴露于neratinib时,产生了T790M突变;在鼠L858R-T790M肿瘤模型中,单用neratinib未使肿瘤缓解。故neratinib对T790M突变者是否有效尚不得知。 

XL647能不可逆抑制EGFR、人表皮生长因子受体2 (HER2)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)和EphB4,在L858R-T790M突变模型中,可抑制肿瘤生长。 

2008年,一项关于XL647的Ⅱ期临床研究初步显示,在34例吉非替尼或厄洛替尼治疗缓解超过3个月后发生疾病进展或伴有T790M突变的NSCLC患者中, 用XL647(300 mg/d)治疗后,仅1例部分缓解,该患者不吸烟,19外显子缺失,血浆中无T790M突变;而T790M突变阳性的患者无一缓解,大部分在2个月内进展。 


BIBW 2992是EGFR和ErbB2的不可逆TKI。在Ⅱ期临床研究中,BIBW 2992使有19外显子缺失,L858R、L861Q及G719S/S768I突变患者出现缓解。一项BIBW 2992三线治疗化疗失败、吉非替尼或厄洛替尼获益后进展NSCLC的临床研究正在开展。BIBW 2992对比安慰剂,三线治疗吉非替尼或厄洛替尼治疗失败NSCLC的随机Ⅱb /Ⅲ期临床研究也在进行中。这些研究将有助于确定BIBW 2992能否给吉非替尼或厄洛替尼耐药患者带来益处。

最新进展:BIBW2992对于对EGFR TKI治疗(易瑞沙,特罗凯等)有客观缓解(即肿瘤明显缩小)少于24周的患者应答率较低,因此建议至少有明确EGFR突变或者之前EGFR TKI治疗效果显著的耐药者服用BIBW2992,会有更高的应答率。坏消息:对于总体生存期没有帮助。对比安慰剂组无任何优势,10.8 vs. 12.0 months


新药PF-00299804属人表皮生长因子受体(HER)抑制剂类药,通过口服用药,每天使用一次。PF-00299804是辉瑞公司为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的新药。在Ⅰ期临床研究中,1例T790M突变阳性者出现疾病缓解。
由于PF-00299804可以作用于HER家族当中的某些类型,如HER1、HER2和HER4。罗氏特罗凯和阿斯利康易瑞沙均属于同一种类型,而特罗凯和易瑞沙已经过经临床证实对伴有EGFR变异的晚期非小细胞肺癌患者治疗效果良好。

参加这次实验的受试者主要是之前未接受过系统治疗的晚期非小细胞肺癌患者,他们不吸烟或很少吸烟,或已确定发生了EGFR变异。初步的临床实验数据表明,新药PF-00299804可以防止病情恶化。目前这项II期临床实验正在进行当中。伴有EGFR基因变异的非小细胞肺癌患者用药治疗之后,85%的人病情至少在9个月内未出现恶化。





机制2:旁路激活途径 




MET扩增——潜在对应方案:ARQ197; XL-184; c-Met受体拮抗剂(PF-2341066); MX抑制剂 ; c-Met反义寡核苷酸

 MET扩增是2007年发现的又一EGFR-TKI获得性耐药机制。 MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在对TKI获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中,20%有野生型MET基因扩增,且大部分在治疗前无MET扩增。MET联合ErbB家族成员,绕过EGFR活化下游AKT介导的信号通路,促进肿瘤细胞生长,抑制其凋亡。在体外实验中,通过RNA干扰技术抑制MET信号通路,可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性。同时抑制EGFRMET,可克服MET扩增介导的TKI耐药。 




其他还有些受体与MET作用类似。最近的体外TKI耐药模型显示,胰岛素样生长因子1受体(IGF- 1R)也可绕过EGFR,激活其下游信号通路,但由于技术原因,很难在患者标本中进行IGF-1R活化检测。这些绕过EGFR、激活其下游信号通路的耐药机制统称为旁路激活途径。 


目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分别为50%20%左右;近期研究表明还可能与MET配体肝细胞生长因子(HGF)高表达有关。



相关药物介绍:

特罗凯+ARQ197组有较好的耐受性,毒副反应与对照组相似。中位肿瘤无进展时间(PFS)ARQ197组16.1周,安慰剂组9.7周,差别有统计学意义(P<0.05).另外,对分组进行分析EGFR野生型、KRAS突变阳性的患者,应用ARQ197可能获益(KRAS内牛满面,终于要轮到我了),因此值得对ARQ197做进一步的研究。




ARQ197是一种新型的选择性c-MET抑制剂。由于c-MET基因扩增和NSCLC预后不良以及对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂如厄洛替尼耐药相关,c-MET受体酪氨酸激酶成为了NSCLC治疗中受关注的抗癌靶点。2010ASCO大会有一项专题报告,此研究为厄洛替尼联合ARQ197E+A)对照厄洛替尼联合慰剂(E+P)治疗TKI失败的中晚期NSCLC的随机、双盲、全球多中心临床研究,研究共入组167例患者,结果显示E+A组患者的中位无进展生存期为16.1周,而E+P组为9.7周,非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS显著优于其他患者,两组患者的不良反应无显著性差异



PF-2341066是一种选择性c-MET和ALK受体酪氨酸激酶抑制剂,在Ⅰ期临床研究中展示了较好的肿瘤控制效果,尤其是对ALK-EML4融合基因阳性患者。关于PF-2341066的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在开展,其已然成为靶向治疗领域的一个新热点。(就是传说中的克里错蒂尼)




XL-184:  XL184 is a small molecule designed to inhibit multiple receptor tyrosine kinases, specifically MET and VEGFR2. MET is a receptor tyrosine kinase that plays key roles in cellular proliferation, migration, and invasion as well as angiogenesis1. These biological processes contribute to the transformation, progression, survival and metastasis of cancer cells1. The MET pathway is frequently activated in tumors through MET amplification, mutation, and overexpression, as well as through overexpression of its ligand HGF1.  Expression of VEGF has been observed in a variety of cancers and has been associated with the stimulation and growth of new blood vessels to support the tumor2,3. MET and VEGFR2 are important driving forces in angiogenesis, implicated in the ability of tumors to overcome hypoxia following angiogenesis inhibition ——MET 和VEGFR2抑制剂,我看到美国不少人10年已经开始用了,但是多用于其他癌症,如甲状腺,有稳定18个月的

AMG102 :

XL-800:机制3:未知TKI耐药的EGFR突变阳性患者,约30%~40%既无继发突变,也无MET扩增,这些患者的耐药机制还在探索中。大胆推测:其他基因的突变,如HER2 HER4等,欢迎大家讨论





案例1: Cathy (美国人),特罗凯每天150mg,19个月后进展。加入XL184临床,进展。XL184联合特罗凯,显著缓解。(但是XL184造成了空洞性损伤)





案例2: 肺腺癌(3B),2006年。 泰素+卡铂+阿瓦 4个月 ,阿瓦单药8个月,特16个月,力比泰12个月







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113条精彩回复,最后回复于 2017-4-9 21:34

痛恨癌症  高中一年级 发表于 2011-4-4 02:11:24 | 显示全部楼层 来自: 浙江宁波
本帖最后由 痛恨癌症 于 2011-5-20 14:29 编辑

1:








凡德他尼(vandetanib)是合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂,其可同时作用于EGFRVEGFRRET酪氨酸激酶,亦可选择性的抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。




ZEPHYR是一项凡德他尼对照安慰剂治疗TKI失败的晚期NSCLC的全球随机、双盲、多中心的III期临床研究,截至数据分析时间,90%患者肿瘤进展,76%患者死亡,两组患者总生存期无显著性差异,但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长




ZODIAC研究显示:凡德他尼联合多西他赛有显著临床获益    来自美国M.D. Anderson癌症中心的Herbst指出,凡德他尼联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验(ZODIAC研究)结果显示,凡德他尼是第一种在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合可产生显著临床获益的口服靶向药物。
   
研究入组1391例既往接受过化疗的患者,将其随机分成两组:多西他赛联合凡德他尼治疗组(凡德替尼 100 mg/d,多西他赛75 mg/m2q3w,最多治疗6周期)和多西他赛+安慰剂组。
   
与联合安慰剂组相比,联合凡德他尼组的PFS显著延长(HR=0.79P<0.001),ORR较高(17% vs. 10%P<0.001)。根据癌症治疗功能性评价-肺癌(FACT-L)量表,凡德他尼组的症状恶化时间(TDS)也显著改善(HR=0.77P<0.001)。在腺癌和鳞癌亚组中,联合凡德他尼组的PFS均得到相似改善。
   
该研究显示,凡德他尼可改善ORRPFSQOL,但未显著改善OSHR=0.91P=0.196)。具体何种特定人群可从治疗中获得最大受益,仍需进一步研究。
ZEAL
研究和ZEST研究显示:凡德他尼引入二线治疗似无额外获益     ZEAL研究显示,凡德他尼联合培美曲塞二线治疗晚期NSCLC,并未达到其主要研究终点,即两组的PFS无显著差异(HR=0.86P=0.108),OS差异亦无统计学意义(HR=0.86P=0.219),但凡德他尼组的ORR19.1% vs. 7.9%P<0.001)和TDSHR=0.61P=0.004)显著改善。
   
凡德他尼或厄洛替尼二线治疗NSCLCZEST研究也未达到其主要研究终点,两组的PFSHR=0.98P=0.721)和OSHR=1.01P=0.830)获益相似。
   
由于目前尚未明确凡德他尼的分子预测标志物。因此如Edelman所言,在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论,即使在某些获得阳性结果的临床研究中,也不能排除那些被认为可能受益的人群会接受无效的治疗。选择合适的人群给予合适的治疗,也是今后研究的主要方向。




2:西地尼布抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR:详见这贴:http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&;tid=613&extra=page%3D1 其他补充:问了一个美国每年参加ASCO的肿瘤医生,回答是:对于脑转的作用还在研究中,但是任何抑制血管的药物都有可能带有风险。 其他消息:非小细胞癌3期已被终止(安全理由)




3:阿西替尼:VEGFR-1、2、3小分子抑制剂,从这方面看和西地尼布机理是相同的。国外2期非小细胞临床显示:部分缓解9% ,部分缓解+稳定41% ,中位无进展生存期:4.9个月 ,中位生存期:14.8。 阿西替尼对于有过治疗和没有过治疗的转移病人,1年生存率,分别为57%和78% 结论:证明阿西替尼单药使用对非小细胞癌具有活性,进一步还在研究中

4:WZ4002——同时抑制EGFR-TKI和T790M(EGFR继发性突变), 在使用WZ4002的案例中未见有细胞发生 T790M突变 ,一度十分光明的药却在财务纷争中暂时停止了进一步研究,大家对这药有兴趣的话可以查查

5:STA-9090( Hsp90 抑制剂)
——Synta Pharmaceuticals公司表示STA-9090在一项用于晚期非小细胞肺癌的2 期试验中获得了肯定性结果,显示出了该药缩小肿瘤与延缓疾病进程的作用。目前STA-9090正在进行8项临床试验,包括用于非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、结肠癌、胃癌、急性淋巴性白血病的2期试验,有望于 2011年开始1项以上的3期临床试验。
另一项研究显示联合阿瓦有综合性效果,优点:耐忍受

I've been involved with clinical trials of the heat shock protein inhibitor STA-9090 in previously treated NSCLC, a setting in which it shows some evidence of activity and hasn't appeared to be particularly hard for many patients to tolerate.  I would certainly consider it to be worthy of study in SCLC, especially if it doesn't burn bridges for other treatment options down the road.

I've been involved with clinical trials of the heat shock protein inhibitor STA-9090 in previously treated NSCLC, a setting in which it shows some evidence of activity and hasn't appeared to be particularly hard for many patients to tolerate.  I would certainly consider it to be worthy of study in SCLC, especially if it doesn't burn bridges for other treatment options down the road.

-Dr. West

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One thing to keep in mind is the time from the end of treatment till progression. If your Mom has a prolonged period of time off chemotherapy with stable disease then she is likely chemo-sensitive and has a higher chance of benefiting from 2nd line chemotherapy. However if she progresses relatively quickly then it might be worthwhile trying something off the beaten track such as STA-9090. Just recently the drug was found to have promising results in a phase II trial in NSCLC with minimal side effects (diarrhea/ fatigue).


I hope your Mom does well.

Dr. Ramchandran


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About Hsp90




Hsp90 is a chaperone protein required for the proper folding and activation of other cellular proteins, particularly kinases. Many of these “client proteins” of Hsp90 – such as AKT, BCR-ABL, BRAF, KIT, MET, EGFR, FLT3, HER2, PDGFRA, VEGFR – have been shown to be critical to cancer cell growth, proliferation, and survival and are the targets of clinically validated cancer drugs. In preclinical studies, inhibiting Hsp90 causes the degradation of multiple client proteins and leads to cancer cell death. Because mutated kinases which no longer respond to treatment with kinase inhibitors remain dependent on Hsp90 for their activity, inhibiting Hsp90 offers the potential for treating cancers that have become resistant to targeted therapies such as kinase inhibitors.





Folotyn(pralatrexate)
Allos Therapeutics公司表示Folotyn(pralatrexate)注射剂用于晚期非小细胞肺癌的一项2b期试验获得了肯定性结果证明了其有效性,此项试验的受试者为已接受过1种或两种疗法(且包含一铂疗法)的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者,比较Folotyn与埃罗替尼(erlotinib)的作用。
    试验主要终终点为总体生存率,与埃罗替尼组相比Folotyn组的死亡风险降低了16%(对总受试者(201例)进行分析),在主要疗效分析受试者中(166例)降低了13%的死亡风险。
    2009年美国已批准Folotyn用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL),欧盟给予了 Folotyn用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)与膀胱非乳头移行细胞癌的罕用药地位,在美国获得用于滤泡淋巴瘤罕用药地位。

帕锉帕尼:

会上报告了一项pazopanib治疗NSCLC(Ⅰ/Ⅱ期)的概念验证性研究结果。

研究纳入35例可手术的早期NSCLC患者,术前给予pazopanib治疗,中位用药时间为16天。

结果显示,所有患者治疗效果均可评价,其中86%的患者肿瘤体积缩小。最常见的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳和恶心。

介绍这些结果的美国康奈尔大学韦尔(Weill)医学院的奥尔托奇(Altorki)医生说:“该研究表明,对于NSCLC患者,术前给予pazopanib单药治疗可产生抗癌活性。”

Based on its ability to target multiple tyrosine kinases including VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-alpha and beta and c-kit, which have been implicated in non small cancer, investigation of Pazopanib in patients with non small cell lung cancer is warranted.


在特罗凯中增加C-met抑制剂能将肺癌患者生存期再延长9个月,目前的C-met有克里错蒂尼,ARQ197,MetMAB,XL184等

夢入神机  高中二年级 发表于 2011-4-4 14:19:23 | 显示全部楼层 来自: 辽宁大连
关注,字太多头疼,还都是术语
痛恨癌症  高中一年级 发表于 2011-4-4 15:18:40 | 显示全部楼层 来自: 浙江宁波
似乎虽然对于易耐药导致的T790M突变有不少药在临床中,但是有显著效果的似乎不多

ARQ197 可能会成为KRAS突变者的福音,同时对MET扩增有效,辉瑞的克里错蒂尼看来也可以作为易耐药后的选择之一

点评

为什么说 ARQ197 可能成为KRAS突变的福音?网上没搜到相关的文章,指指点一下 谢谢!!!  发表于 2015-8-9 12:25
lthnds  小学六年级 发表于 2011-4-4 22:52:30 | 显示全部楼层 来自: 湖南衡阳
都是若干年后的产品,现在反正没得卖
痛恨癌症  高中一年级 发表于 2011-4-4 23:05:13 | 显示全部楼层 来自: 浙江宁波
我只能说。。只要你有心,很多都买得到的
yezi  高中一年级 发表于 2011-4-7 09:22:08 | 显示全部楼层 来自: 北京
本帖最后由 yezi 于 2011-4-7 09:29 编辑

痛恨癌症,你好!你的帖子里说西地尼布的非小细胞肺癌3期试验已被终止,请问有更具体一点的信息吗?我只查到在加拿大、日本的试验被终止,但这个信息是2007-2008年的,查不到更近一些的信息了。不知是不是其他国家的非小细胞肺癌试验也被终止了?也希望平安能指点一下,多谢!
yezi  高中一年级 发表于 2011-4-7 09:22:47 | 显示全部楼层 来自: 北京
本帖最后由 yezi 于 2011-4-7 09:30 编辑

2008年2月,阿斯利康公司宣布,加拿大国立癌症研究所牵头的BR.24研究被中止。这是一项Ⅱ/Ⅲ期的临床试验,评价卡铂和紫杉醇联合或不联合AZD2171作为NSCLC的一线治疗。这项临床研究在中期分析后被终止,也不会进行Ⅲ期试验。其初步结果显示AZD2171组的毒性不平衡。

具体情况在这个网址可以看到http://www.astrazeneca.com/Media ... ENTIN-Clinical-Deve

yezi  高中一年级 发表于 2011-4-7 09:23:43 | 显示全部楼层 来自: 北京
2007年10月开展的日本非小细胞肺癌I/II试验也中止了

http://clinicaltrials.gov/ct2/sh ... Patients&rank=1

Phase I/II Study of AZD2171 in Combination With Paclitaxel/Carboplatin in Japanese Non-Small Cell Lung Cancer Patients
This study has been terminated.
Study NCT00539331   Information provided by AstraZeneca
First Received: October 2, 2007   Last Updated: December 7, 2010   History of Changes

No Study Results Posted on ClinicalTrials.gov for this Study
About Study Results Reporting on ClinicalTrials.gov
  Study Status:         This study has been terminated.
  Study Completion Date:         September 2008
  Primary Completion Date:         September 2008 (Final data collection date for primary outcome measure)
yezi  高中一年级 发表于 2011-4-7 09:24:44 | 显示全部楼层 来自: 北京
下面这个试验肺癌病人入组于8/9/07关闭

http://clinicaltrials.gov/ct2/sh ... %2F07%29&rank=1



AZD2171 and Chemotherapy in Treating Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Colorectal Cancer, or Other Cancer Suitable for Treatment With Capecitabine (Non-Small Lung Cancer Patients Closed to Enrollment as 8/9/07)
This study has been completed.

First Received on April 5, 2005.   Last Updated on January 18, 2011   History of Changes
Sponsor:         NCIC Clinical Trials Group
Information provided by:         NCIC Clinical Trials Group
ClinicalTrials.gov Identifier:         NCT00107250

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