小白兔系列科普之——什么是卵巢癌

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大家好，我是白兔。

今天的科普，首先来简要谈谈什么是卵巢癌。

卵巢癌就是原发于卵巢位置的恶性肿瘤（现认为原发输卵管），那么，它有什么特点呢？大概可以用5个80%来形容：80%的卵巢上皮癌是高级别浆液性癌，80%一经发现就是晚期，80%对化疗敏感，80%有手术机会，80%的晚期患者会复发。当然了，根据统计口径不同，也有用3个70%来形容卵巢癌的特点。

虽说卵巢癌是妇科肿瘤中恶性度最高的，但是幸运的是，卵巢癌对化疗非常敏感，初治患者化疗有效率达80%。大家不要觉得化疗有效是理所应当的事情，像患者群体最大的非小细胞肺癌，化疗有效率只有30%左右，而肝癌呢？甚至低于10%。所以说，我们比起胰腺癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、原发性肝癌……还是相对幸运的。

不仅如此，尽管卵巢癌一经发现就是晚期，但多数患者都存在手术机会，甚至可以这么说：只要你是卵巢癌初诊患者、只要你对化疗敏感、只要医生能够大体切净肿瘤，那么无论你是几期，手术都非常有价值，通常都能大幅延长生命。而与之对应的是，胰腺癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、原发性肝癌……只要一经发现是晚期，医生都不会建议直接手术——切了反而很可能会缩短生命。

卵巢癌有很多分型，上皮性卵巢癌主要分为三种：浆液、透明、粘液，尽管都是卵巢癌，但特点却大相径庭。

如今，随着分子生物学的进步，医学界提出了一种全新的上皮卵巢癌“二元理论”，根据形态学和分子遗传学的不同，卵巢上皮性癌可进一步分为I型和II型，两者的生物学特征、治疗和预后也存在较大差异。

I型卵巢癌主要包括：低级别浆液性癌、低级别内膜样癌、透明细胞癌、粘液性癌和移行细胞癌。I型卵巢癌患者通常都相对年轻，分期也往往较早，大多都先后经历了良性、交界性、低度恶性的生长过程，同时因其无痛性的特征，在诊断时肿瘤往往表现为体积较大、单侧的囊肿性肿瘤。I型卵巢癌呈低度恶性、生长较为缓慢，预后也很好，5年生存率可达85%以上，除透明细胞癌外，只占卵巢癌死亡人数的一小部分。但是由于肿瘤细胞相对不活跃，组织KI67表达较低，化疗也就相对不敏感，而且由于早期患者居多，因此治疗要以根治性手术切除为主，且术前不建议新辅助化疗。I型卵巢癌的基因相对稳定，常见的基因突变包括Kras、BRAF、ERBB2、PTEN等。

II型卵巢癌主要包括：高级别浆液性癌、高级别内膜样癌、未分化癌和癌肉瘤，特征为：累及双侧卵巢，有浸润性，诊断时已为晚期，生存率低。这个类型在卵巢癌的占比约75%，侵袭性强、恶性度高，病情进展往往是很快的，发现时很多患者就已存在广泛的盆腹腔转移，想要实现手术无肉眼残留的难度是很大的，因此治疗要以肿瘤细胞减灭术（减瘤术）联合化疗为主。II型卵巢癌的基因相对不稳定，易发生DNA的扩增或缺失，TP53和HRD（同源重组缺陷）相关基因突变。

截至目前，能清楚地知道I型和II型卵巢癌的内在意义和实质区别的医生并不多。虽然I型卵巢癌中同样可检出HRD阳性（同源重组修复缺陷，BRCA1/2突变被包含在HRD内），但检出率相对偏低，且存在BRCA1/2致病性突变的患者较少，因此对于I型卵巢癌患者，无论是单纯抽血做个BRCA1/2胚系基因检测，或者贸然使用PARP抑制剂维持治疗，价值都相对有限。但是包括一些大医院的妇瘤科医生往往习惯性地推荐I型卵巢癌患者使用奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂维持治疗，或者推荐她们单纯地抽血做BRCA1/2胚系基因检测，这种检测和治疗往往是徒劳的。在既往PARP抑制剂的III期临床研究中，研究者很少招募I型卵巢癌的受试者——HRD阴性的I型卵巢癌使用PARP抑制剂的疗效目前未经充分验证。

接下来讲一讲上皮性卵巢癌的主要病理类型和特征。

高级别浆液性癌：患者年龄集中在40-70岁之间，大多数一经发现就是晚期，出现了明显的腹水、腹胀、腹痛、甚至肠梗阻等症状才去医院问诊。20%-30%的浆液性患者伴有BRCA胚系突变，可以用奥拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼这些PARP抑制剂（靶向药的一种）治疗。肿瘤标记物应参考CA125和HE4，如果浆液性CA125敏感，则除了HE4之外的其他肿瘤标记物无临床参考价值——测都不用测。KI67多数位于60%——90%之间，PET CT的SUVmax（最大代谢值）多数是8—15，SUV超过20的，肿瘤组织多数存在“炎症反应”。

低级别浆液性癌：虽然化疗相对不敏感，但具有生长缓慢、低侵袭性、预后好等特点，即便复发也能存活较长时间，治疗应以手术为主，也可考虑他莫昔芬或来曲唑等内分泌治疗，虽然复发后可采用上皮性卵巢癌化疗方案，但绝不建议盲目地使用下去，因为单纯化疗有效率较低。

透明分型：患者相对年轻，年龄集中在三四十岁，大多数都是1C期，一些经验不足的医院可能会搞错透明分期，把1C误认为1A期。透明1C患者的预后还是可以的，但分型一旦提高到3期，透明的预后就比较差了，因为透明分型对化疗也不太敏感，且恶性度更高。不过有意思的是，我接触过的透明分型，要么是早期、要么是晚期，二期病例相对较少。尽管同等分期的情况下，透明相对凶险，而且往往不伴有BRCA致病性突变，不太适合使用PARP抑制剂，但部分透明分型患者对PD1敏感，真是上帝关上了一扇窗、却又给你打开一扇门——无论任何癌症，但凡PD1有效，便有治愈的可能。肿瘤标记物主要参考CA125，但很多患者CA125不敏感，此类患者疗效评价和随访应以影像（超声、CT、核磁）检查为主。KI67多数≤40%，SUVmax一般不会高于10。

最后谈谈粘液分型。粘液癌患者的平均年龄最小，十几岁、二三十岁的患者很多，尽管一般情况下患者体内肿瘤很大，我接触过的最大的瘤体直径达30厘米（空前绝后，就诊时医生还以为小姑娘怀孕了），但多数不存在远端转移，甚至很多都是交界性的（介于良性和恶性之间）。粘液分型预后往往不错，但一旦复发也非常棘手——对化疗也相对不怎么敏感。粘液分型罕有HRD阳性案例，用PARP抑制剂无法获益，虽然多数TMB（肿瘤突变负荷）很低，但目前已有证据显示超过15%的粘液癌患者为MSI-H/dMMR，适合PD-1抑制剂。粘液性癌应以手术为主，复发后可能需要联合抗血管生成靶向药（贝伐单抗、阿帕替尼等）以提高近期疗效。肿瘤标记物以CA199和CEA为主，CA125往往只会轻度升高或不升高。但需要注意的是，粘液性要与消化道恶性肿瘤严格鉴别，特别是那些瘤体直径小于10厘米或非局限于一侧卵巢、CEA异常、短期复发、卵巢外种植等情况的患者要尤为警惕，甚至在临床中偶尔会发生肝内胆管癌、胰腺肿瘤被误诊为卵巢癌的情况。如卵巢癌常用化疗方案疗效不佳，应及时考虑消胃肠道恶性肿瘤化疗方案。

上面我们谈了分型、分期，接下来再谈谈分化。分化就是肿瘤细胞的成熟程度，分化越高、就越接近正常细胞，恶性度就越低，反之亦然。另外，高分化=低级别，低分化=高级别。浆液性一般都是高级别的，低级别甚至交界性的以年轻患者居多。尽管高分化预后优于低分化，但是一旦复发也是非常凶险的，因为分化程度越低，肿瘤细胞就越活跃、增殖速度就越快，化疗效果就相对越好，反之亦然。毕竟化疗就是杀伤人体内的“活跃”细胞，也是正因为如此，化疗后我们会出现白细胞减少、脱发、消化道反应等副作用。

当然，某些分型、分化的化疗效果好并不代表生存期更长，像小细胞肺癌相对其他类型的肺癌，化疗效果更好，但化疗却只能控制病情5、6个月（PFS），中位总生存期（OS）只有10个月左右。

现在，我们对卵巢癌患者的预后情况做个总结。分期＞分型＞分化：分期越早越容易不复发，就算你是“万癌之王”的胰腺癌，只要是早期，系统治疗后不再复发的也大有人在；分期相同的情况下，比如大家都是I期，低级别浆液性患者预后较好，子宫内膜样癌次之，高级别浆液性癌再次之，透明细胞癌相对较差；分化就不用多说了，分化越高预后也就越好。

很多病人在搞清楚自己的分期后，到处查、到处问能活多久，白兔理解大家的担忧，但这是一件没有任何意义的事情。道理很简单——大家都知道中国人平均寿命是75岁，但你知道你和你家人能活多久吗？医学不是算命，每个病人都有巨大的个体差异，谁都无法预测你的未来。哪怕是晚期卵巢癌患者，医生掐着手指算只能活3-6个月的，最后却一次性CR（完全缓解：影像检查无瘤、肿标标记物正常）、不再复发的也大有人在。

卵巢癌不同于其他恶性肿瘤，由于位置和重力的原因，从肿瘤表面脱落的细胞易在腹腔内广泛播散种植，上至膈肌下到盆腔底部，范围内所有器官表面或内部都可能会出现转移，打个形象的比喻——就像往肚子里撒了一把沙子。如何将这些病灶切除干净，对医生的技巧、经验和体力都是一个巨大考验。特别是3期及以上患者，经常会出现肠、肝、肺、脾等器官转移，需要对应的外科医生与妇科医生协同作战（术业有专攻，对应的器官需要对应的外科医生来切）。

从目前国内医疗水平来看，晚期卵巢癌患者能实现满意的肿瘤细胞减灭术（残留病灶≤1CM）的仅有1/3左右。而残留病灶大小，则直接决定患者总生存期。根据临床统计，能够实现肉眼无残留的卵巢癌患者，中位总生存期可达68个月；而术后残留小于等于1厘米的，总生存期则在40个月左右；当大于1厘米的，则只有33个月。如果卵巢癌四期患者的术后残留大于2厘米，那么总生存期还不如不手术的病人。所以，病人能活多久，不仅取决于你的分期、分型、分化，也得看你在哪个医院、哪个大夫手里挨刀的。我亲眼所见我们当地的一个3C期病友，在某市级三甲医院随随便便手术了，术前化疗敏感，术后直接耐药，肿瘤迅速进展并导致机械性肠梗阻，总生存期满打满算不足半年。实事求是的说，这种情况多半就是没切干净，而且残留病灶恐怕还不是一般的大。当然，不是医生不尽力，而是地方医院的水平确实有限。

历数近年来卵巢癌的临床试验，绝大部分的研究终点都是PFS（无进展生存期，可以理解成控制肿瘤的时间），但PFS的延长，绝不代表能够延长生命。对于卵巢癌来说，任何一个能有效提升OS（总生存期）的药物或治疗手段都尤为珍贵。纵观所有卵巢癌的临床研究，纵观所有卵巢癌二期三期临床试验，纵观PARP抑制剂、PD1、VEGF抑制剂等任何灵丹妙药，纵观放疗、介入、腹腔热灌注等任何局部或全身治疗手段，纵观中药、保健品、偏方、理疗、宗教、气功、跳大神等一切妖魔鬼怪，对于每一名按照NCCN指南规范治疗的卵巢癌患者来说，这个世界上没有任何治疗手段比手术对于生命的影响更直接、更重要！（不要误解这句话，不规范治疗的患者，生存期只会更短！）

在卵巢癌中，有一条“铁律”：卵巢癌一旦复发，再无治愈可能。不过凡事都有例外，我就遇到过好几个病友，再次治疗后（常规手术+化疗），病情缓解至今。另外从2015年开始，随着“神药”PD1从火爆到欧美、国内轮番上市，也有极少数“吃螃蟹”的先行者确有实效，圆满实现了CR（完全缓解）或真正意义上的“带瘤生存”。

另外，也有很多病友关心卵巢癌的最终死因。首先说明一下，迄今为止我尚未发现任何一名患者死于“CA125过高”。CA125或者其他敏感肿瘤标记物只能用于自身病情的纵向对比，不能拿来跟其他病友横向对比，而且初诊时CA125的高低并不代表预后。我清楚地记得有位重庆的女孩，她妈妈确诊时CA125高达3万+，比多数病友的指标都要高，但是手术到现在已经两三年了，仍未复发。

癌症患者死因主要集中在以下四点：一、梗阻。卵巢癌主要是肠梗阻，大概有接近一半的卵巢癌患者最终死于肠梗阻。如肠梗阻无法得到及时有效处理，多数患者3-6个月死亡，死因主要为肠穿孔后肠内容物（粪便）溢出导致感染性休克。完全性肠梗阻的疼痛非常剧烈，常人无法忍受。

二、恶病质（恶液质）。临床表现为：食欲不振，进行性消瘦（直至“皮包骨”）。导致恶病质的病因医学界说法不一，个人认为主要由于人体免疫系统无法特异性识别肿瘤，而与此同时，由于肿瘤引发的各类症状以及肿瘤自身无时无刻的破溃死亡却客观存在，这些情况一直在提醒免疫系统——身体有问题，造成人体的先天免疫始终处于“激活状态”（表现为白细胞、特别是中性粒细胞百分比和绝对值双高），而后天免疫（特异性免疫）无法“接续”先天免疫并“刹车”（表现为淋巴细胞百分比和绝对值双低），从而引起先天性免疫相关细胞迅速、大量、持续产生，造成长期的浪费性代谢，即：恶病质。恶病质也分期，晚期不可逆——死亡不可避免（“神药”PD1若能及时起效，极少数情况可逆转）。这一段普通病友是难以理解的，主要是给医生们看的。恶病质往往会导致总蛋白、白蛋白和前白蛋白减少，但这只是恶病质所造成的结果，而非病因。

三、由于各种原因导致的肝、肺、肾等器官衰竭。四、药物毒副作用。