ASCO 大咖谈 | 樊旼教授：广泛期小细胞肺癌的免疫联合的探索之路

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度致命的疾病，预后极差，在过去十几年中，治疗方案仅给患者带来微小的生存改善，直至2018年WCLC大会上，被称为里程碑式研究的IMpower133重磅公布，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）终于迎来了30年来的首次重大突破，开启了小细胞肺癌免疫治疗的新时代。今年ASCO大会上，在ES-SCLC领域，免疫联合化疗用于ES-SCLC一线治疗有多项研究数据公布，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院的樊旼教授为大家解读ES-SCLC的免疫联合治疗的相关临床研究的设计和结果以及对临床实践的启示和思考。

专家介绍

樊旼教授

复旦大学附属肿瘤医院放疗科

副主任

答疑解惑

医脉通：今年ASCO大会上，CASPIAN研究首次公布双免疫治疗联合化疗用于ES-SCLC的总生存期（OS）结果，并更新了度伐利尤单抗联合化疗的OS结果。同时，KEYNOTE-604研究也公布了帕博利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的结果，请解读下CASPIAN和KEYNOTE-604这两项III期临床研究的结果？

樊教授：今年ASCO大会上，公布了两项III期临床研究KEYNOTE-604和CASPIAN研究。前者的主要终点是OS和无进展生存期（PFS）。KEYNOTE-604结果显示，第二次中期分析时，帕博利珠单抗联合治疗显著改善了意向治疗人群（ITT）的PFS，中位PFS分别为4.5个月和4.3个月（HR=0.75，P=0.0023）。帕博利珠单抗组和对照组的中位OS分别为10.8个月和9.7个月（P =0.0164），P值小于预设的显著性阈值，未达到显著性差异。可见，PFS的获益未转化成OS获益。

CASPIAN研究首次公布了四药联合的数据，PD-L1单抗联合CTLA-4单抗联合化疗的结果并不是很理想。研究的主要终点是OS，结果显示，度伐利尤单抗+tremelimumab+依托泊苷+铂类组和化疗组的中位OS分别为10.4个月和10.5个月，OS没有延长。可以看出，无论是在小细胞肺癌还是非小细胞肺癌中，双免联合治疗的探索都异常艰辛，双免联合治疗在非小细胞肺癌中探索了很久，前不久刚获批，而双免联合治疗在小细胞肺癌中的初步数据并不支持该联合方案。希望今后会有更多新的探索和突破。

医脉通：2018年WCLC大会上， IMpower133研究开启了小细胞肺癌免疫治疗的新时代，成为了ES-SCLC治疗的一线新标准。请您从研究设计或结果等方面解读下这三个III期临床研究（IMpower133、CASPIAN研究、KEYNOTE-604）有哪些临床上值得关注的异同点？

樊教授：这三个研究里当然有很多地方非常值得关注。首先，入组的患者都是ES-SCLC患者，基线特征包括脑转移（10%左右）、肝脏转移（30%左右）等差异不大，但最终结果并不是完全一样，试验设计也不完全一样。IMpower133和KEYONTE-604设计都很严谨：样本量足够，随机对照并设盲，而使PFS、ORR、毒性的评估都相对均衡，因此，后续得到的数据也比较扎实。虽然IMpower133和KEYNOTE-604结果不一致，其中，IMpower133研究取得了双阳性结果，而KEYNOTE-604研究OS结果为阴性。但从研究设计来看，都是很好的试验方案，结果差异的来源可能：一是来自两种不同的免疫检查点抑制剂——PD-L1和PD-1抗体；二是小细胞肺癌可能对不同的免疫检查点抑制剂产生的效应、以及缓解持续时间都有所不同。KEYONTE-604研究在小细胞肺癌免疫治疗的系列研究中首次提出药物使用两年，期待未来的结果。

今年ASCO大会上，CASPIAN研究中的免疫单药联合化疗组也更新了研究结果，度伐利尤单抗+双药化疗继续显示出OS的获益，中位OS分别为12.9和10.5（HR=0.75，P=0.0032），CASPIAN研究是一项随机对照III期研究，可能因为药物研究的设置关系，导致试验没有设盲，这对最终研究结果没有特别的影响，与设盲的研究相比，从试验设计方面看，还是有一定的区别。

CASPIAN研究和IMpower133研究互相印证的是，PD-L1单抗联合化疗是一线小细胞肺癌的治疗模式，对于脑转移等预后较差的患者来说，治疗中是否应该提前加入放疗等干预措施，两个研究都给出了互相印证的研究数据。

医脉通：今年ASCO大会上，还公布了纳武利尤单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的II期临床研究结果，您如何看待这个早期研究结果？

樊教授：EA5161是一项随机II期研究，评估了纳武利尤单抗联合化疗用于ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性。主要终点是PFS，结果显示，在ITT人群中，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者PFS（HR=0.65；P= 0.012），两组的中位PFS分别为5.5个月和4.6个月。两组的中位OS分别为11.3个月和8.5个月（HR=0.67，P= 0.038），数据支持纳武利尤单抗联合组，从研究数据上看，OS和PFS都显著获益，但不是很惊艳，对照组的结果不是特别好，只有8.5个月，有可能III期研究之前还要进行验证研究。研究设计方面比较独特的一点是，纳武利尤单抗的使用剂量较高（360mg，3周），后续应关注该研究的疗效和安全性。总之，基于研究结果，纳武利尤单抗联合治疗用于ES-SCLC有可能是探索之路的新起点、新希望，同时探索之路可能也不会太平坦。

医脉通：小细胞肺癌的免疫治疗，从最早的Checkmate032，KEYNOTE-028、158等系列研究，以及后续的Checkmate51,331等，以及最近ASCO公布的研究中，三个有关免疫治疗的III期临床研究都有了结果。纵观这么多小细胞肺癌免疫治疗探索，目前的循证医学证据对于您的临床实践有何启示和思考？

樊教授：其实，免疫治疗对临床实践中已经产生了很大影响，若患者条件允许，医生会建议患者考虑是否接受以阿替利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂治疗。原因何在？并不是一个新研究结果一定要用于临床实践，而是新方法是否能为患者带来获益，PFS延长1~2个月，OS延长2~3个月，似乎不是很明显。但免疫治疗出现之前，2年生存率大概仅有5%左右，而目前免疫治疗使这部分患者的1年生存率超过50%、2年生存率超过了20%。因此，免疫治疗确实能使患者生存更久，免疫治疗对临床实践的影响还是相当大的。此外，临床实践中，总体上免疫治疗的安全性也是可接受的。因此，对临床实践影响最大的是，从目前所有指南推荐以及NEJM结果看来，对于ES-SCLC患者，最佳的治疗策略是PD-L1抑制剂联合化疗。

另一方面，放疗在ES-SCLC患者中也发挥了重要作用，放疗与免疫治疗的优化组合，以及放疗的时机和部位，都是未知领域，今后需要更多探索。总之，临床证据对我们来说，意味着标准治疗的优化、综合治疗策略的挑战、以及使更多患者接受标准治疗而从中获益。