舒尼替尼治疗 46 例转移性肾癌的预后因素分析

[摘要] 目的 分析舒尼替尼治疗转移性肾癌(mRCC)的预后因素。 方法 回顾性分析 2008 年 1 月~2013 年 12 月在我院使用舒尼替尼治疗的 46 例 mRCC 患者的临床资料。采用 Kaplan-Meier 生存分析法计算患者的生存率,Log-rank 检验生存率差异,应用 Cox 比例回归风险模型分析影响预后的相关因素。结果 本组 46 例的中位总生 存时间为 27.8 个月(95%CI：15.7~39.9 个月),客观缓解率为21.7%,疾病控制率为 69.5%。 Kaplan-Meier 生存分析 结果显示 1 年、2 年、3 年总生存率分别为 77.8%、57.2%、38.7%。单因素分析：确诊至开始治疗时间＜1 年(P＜0.01)、 ECOG 评分＞2 分(P＜0.01)、未行肾根治性切除术/减瘤术(P＜0.01)、非肺转移(P=0.045)、骨转移(P＜0.01)、肝转移 (P＜0.01)、多器官转移(P=0.012)、MSKCC 模型评分为高危(P＜0.01)、舒尼替尼 1M-RDI＜50%(P＜0.01)影响转移性肾癌的总生存期。 Cox 多因素分析显示诊断至接受治疗时间间隔(＜1 年与≥1 年)、肿瘤转移器官数目(1 个与≥ 1 个)是舒尼替尼治疗转移性肾癌总生存期的独立预后因素(P＜0.05),是影响转移性肾癌预后的独立因素。 结论 治疗时间间隔≥1 年以及单一器官转移的转移性肾癌患者接受舒尼替尼治疗能够获得较好的总生存时间,是影响转移性肾癌预后的独立因素。

肾癌的发病率在泌尿系统肿瘤中居第二位,20%~ 40%的肾癌患者术后出现复发或继发转移,转移性肾 细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)对放化疗不敏感,预后较差,5 年生存率多低于 10%[1-2]。 靶向 药物舒尼替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 目前在 NCCN 指南中被推荐为晚期透明细胞型肾细 胞肾癌的一线治疗药物,但目前针对舒尼替尼靶向治疗 mRCC 的预后因素研究甚少。 本文回顾性分析 2008 年 1 月~2013 年 12 月我院使用舒尼替尼治疗的 46 例 mRCC 患者的临床资料,旨在探讨影响其预后的相关因素,现报道如下。

1 资料与方法

1.1  临床资料

选择 2008 年 1 月~2013 年 12 月在我院就诊的 46 例转移性肾癌患者,初治转移 18 例,根治性肾切除术后继发转移 28 例。 男 27 例(58.7%),女 19 例(41.3%)。 年龄 46~79 岁,中位年龄 57 岁,＞70 岁 5 例 (10.9%)；肿瘤位于左侧21 例,右侧 22 例,双侧 3 例。 35 例曾行原发肿瘤切除术,3 例行局部减瘤肾癌切除 术,余 8 例行彩超引导下肿瘤穿刺活检术以明确病理。病理诊断：透明细胞癌 36 例,肉瘤样癌 4 例,集合管 癌 3 例,嫌色细胞癌、基因异位相关肾癌、未能分类的 肾细胞癌各 1 例。 ECOG 1~2 分 30 例(65.2%),＞2 分 16 例(34.8%)。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)风险模型[3] 包括 5 个危险因素：(1)确诊至全身治疗的间隔时间< 1 年；(2)乳酸脱氢酶(LDH)＞1.5 倍正常上限值；(3)血 清校正钙＞100 mg/L；(4)血红蛋白低于正常下限值； (5)Karnofsky 体能状态评分＜80 分。 根据预后因子的 数目分为低危(0 个)、中危(2 个)、高危(≥3 个) 。

1.2  治疗方法

接受肾切除术及减瘤术的患者待术后全身情况 好转、伤口拆线并排除手术并发症等影响因素后开始 使用舒尼替尼靶向治疗。余患者经穿刺活检明确病理 后开始使用舒尼替尼靶向治疗。所有患者接受 4/2 给 药方案,即口服舒尼替尼 50 mg/d,给药 4 周,停用 2 周,每 6 周为 1 个周期。 治疗持续期间根据不良反 应严重程度及与舒尼替尼的相关性进行剂量调整或 暂停用药,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 每个周期进行 1 次安全性评价,每 2 个周期进行 1 次疗效评价。

1.3  疗效及不良反应评价

疗效根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.0)进行 评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD),疗效需要维持 4 周以上[6]。 肿瘤客观缓解率(ORR)=CR 率+PR 率,疾病控制率 (DCR)=CR率+PR 率+SD 率。 总生存期(OS)是指从 患者接受治疗至死亡的时间。药物毒副反应根据实体 肿瘤疗效评价标准(CTCAE3.0)进行评价,每 4 周进 行安全性评估。所有患者治疗前及治疗后均记录完善 的基本资料：包括详细的病史、全面的体格检查、实验室检查(血常规、血生化、甲状腺功能等)、影像学检查 (盆腔 MRI、胸腹部 CT、全身核素骨扫描等,其中 5 例 患者接受全身 PETCT检查)。 靶向药物治疗首月相对 剂量密度(relativedose intensity in first month,1MRDI)的计算方法为实际剂量密度/标注推荐剂量的百分比。

1.4  统计学方法

采用 SPSS 22.0 统计学软件包进行分析。 计数资 料采用 x2 检验,计量资料采用 t 检验,采用 KanplanMeier 生存分析法计算患者的生存率,采用 Log-rank 法对生存率进行单因素分析,采用 Cox 回归模型进行 多因素分析。 P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2       结果

2.1  患者一般资料情况

46 例转移性肾癌患者中,确诊至舒尼替尼开始 治疗时间≥1 年23 例,占 50.0%。 最常见的转移部位 为肺 27 例(58.7%)、骨 23 例(50.0%)、肝 11 例(23.9%)、胰腺 2 例(4.3%)、后腹膜淋巴结转移 16 例(34.8%)、 肾上腺转移7 例(15.2%)、其他(脑、软组织、腹壁、胸壁等)转移 5 例(10.9%)；单器官转移 22 例(47.8%)； 转移灶数目＞4个 42 例,占 91.3%。 54.3%(25/46)患者 的血红蛋白＜120 g/L；36.9%(17/46)的患者乳酸脱氢 酶≥227 U/ L,其中大于 1.5 倍乳酸脱氢酶正常值上限 7 例(15.2%)；23.9%(11/46)的患者碱性磷酸酶≥125 U/L； MSKCC 模型评分高危 8 例,中危 38 例；73.9%(34/46) 的患者舒尼替尼 1M-RDI≥50%。 全部患者至少接受 2 个周期的舒尼替尼靶向治疗。近期化疗 CR、PR、SD、 PD 率分别为 2.1%(1/46)、19.6%(9/46)、47.8%(22/46) 及 30.4%(14/46),ORR 率为 21.7%(10/46),DCR 率为 69.5%(32/46)。

2.2  毒副反应

包括手足皮肤反应 25 例(54.3%)、血小板减少 27 例(58.7%)、白细胞减少23 例(50.0%)、乏力 14 例 (30.4%)、药物性甲状腺功能减退 12 例(26.1%)、高血 压 10 例(21.7%)、腹泻 5 例(10.9%)等。 大部分不良 反应为 1~2 级,3 级以上不良反应包括血小板降低 3 例(6.5%)。

2.3  生存率和生存时间

截止到 2016 年 12 月 31 日,中位随访时间为 32.3 个月,中位总生存时间为 27.8 个月(95%CI：15.7~39.9个月),1 年、2 年、3 年总生存率分别为 77.8%、57.2%、 38.7%。

2.4  单因素分析结果

结果显示确诊至开始治疗时间＜1 年[OS(95%CI)= 13.5(9.5~17.5),P＜0.01]、ECOG 评分＞2 分[OS(95%CI)= 10.5(7.9~13.1),P＜0.01]、未行肾根治性切除术/减瘤 术[OS(95%CI)=11.3(5.9~16.7),P＜0.01]、非肺转移[OS(95%CI)=16.7(8.2~25.2),P=0.045]、骨转移[OS(95%CI)=13.5(9.5~17.5),P＜0.01]、肝转移[OS(95%CI) = 11.6(4.3~18.9),P＜0.01]、多器官转移[OS(95%CI)= 21.2(7.4~35.0),P=0.012]、MSKCC 模型评分为高危[OS (95%CI)=9.2(6.8~11.6),P＜0.01]、舒尼替尼 1M-RDI＜ 50%[OS(95%CI)=11.3(8.7~13.9),P＜0.01] 9 项因素影 响转移性肾癌的总生存期。

2.5  多因素分析结果

Cox 回归模型分析结果显示接受肾根治性切除术/ 减瘤术、未合并骨转移、肺转移、MSKCC 模型评分为 中危以及舒尼替尼 1M-RDI≥50%对转移性肾癌的预 后有益。 而确诊至开始治疗时间、器官转移个数是影响 转移性肾癌总生存期的独立预后危险因素(P＜0.05)。 见表 1

3       讨论

舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,具 有抑制肿瘤血管的生成以及诱导肿瘤细胞凋亡的双 重抗肿瘤作用[4]。 蔡贤福等[5]研究结果显示：与传统干 扰素或 IL-2 治疗对照组相比舒尼替尼在缓解肿瘤方 面存在优势[OR=3.79,95%CI(2.59,5.54),P＜0.01]。 国 内外多项Ⅲ~Ⅳ期临床研究结果[6-8]显示舒尼替尼一线 治疗转移性肾癌的客观缓解率为 25%~50%,中位 OS 为 26~30 个月。 本文结果显示,客观缓解率为 21.7%, 疾病控制率为 69.5%,中位总生存时间 27.8 个月,与 上述研究结果基本一致。

Paglino C 等[9]的一项针对非透明细胞癌患者的小 样本研究提示舒尼替尼治疗后客观缓解率仅为14.3%。 Shi HZ 等[10]对 37 例非透明细胞转移性肾癌的研究提示中位无进展生存期为 6 个月,中位总生存期 9 个月。 因此,关于病理分型对转移性肾癌预后的影响可能还 需更多的探索和实践。

已有研究证实舒尼替尼对不同器官的有效性存在一定差异性。 Zhang H 等[11]研究认为对于发生骨转移的晚期肾癌患者,靶向药物的疗效欠佳。 Motzer RJ 等[12] 对 1059 例转移性肾癌患者的预后因素分析后认为肺 转移不影响患者预后。究其原因可能与肺转移和软组织转移等实体病灶对缺氧极为敏感,其生长更依赖微 血管形成,受缺氧诱导因子-缺氧反应基因通路影响 可能更大,而舒尼替尼可以通过抗 VEGF、PDGF 等靶 点阻断血管内皮细胞的迁移、增殖和肿瘤血管的生 成,因此导致舒尼替尼对肺及软组织等实体转移病灶 更有效[13-14],与既往报道类似。本研究中骨转移患者预后差,中位总生存期 13.5 个月(95%CI：9.5~17.5 个月),而肺转移患者相对预后好,中位总生存期 35.2 个月 (95%CI：23.4~47.0 个月),但均非独立预后因素。除转移器官部位外,转移器官的数目也是重要影响因素。 本 研究中多器官转移患者中位总生存期为 21.2 个月,相 比单器官转移中位生存期(36.2 个月),其危险比提高3.03 倍,进一步多因素分析提示转移器官的数目是转 移性肾癌的独立预后危险因素。可能与多发转移患者肿瘤负荷大、机体一般状况差等原因相关。因此,根据 转移器官部位、转移器官数目进行分层,从而指导后 续治疗,非常有必要。 另外,本研究提示确诊至全身治疗的时间间隔>1 年是转移性肾癌的独立预后危险因素, 确诊至全身治疗的时间间隔＜1 年较时间间隔≥1 年 的患者危险比提高近 6 倍,与既往研究基本一致[12,13],可较好地反映疾病的进展情况。

在安全性评价方面,因舒尼替尼其抑制多个靶点 的分子机制可能导致更多潜在的不良反应。国内外研 究报道较多的不良反应为手足综合征、甲减、高血压、骨髓抑制等[15,16]。 本研究中患者出现的不良反应均在 预估范围内,其发生率与既往研究结果相仿。

综上所述,本研究认为诊断至治疗时间间隔≥1年 以及单一器官转移的患者接受舒尼替尼治疗能够获得较好的总生存率,而 MSKCC 评分、转移器官部位 以及 ECOG 评分能提示患者预后但并非独立因素。以 上有助于筛选出预后较好的群体,并且有助于指导治疗方案的选择[17-20]。