MET Y1230H 有关的猜想 （不构成任何建议）

抗生素与免疫 有分歧

                               
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副作用巨大

                               
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左肺上叶蛇端部分钙化，右肺靠近右侧有个新发奇怪的结节，外面强化，里面弱不符合恶性肿瘤的特点，报告也没提。

                               
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在搜索引擎中输入关键词“科利毒素“，你会惊讶地发现，在一个世纪前，癌症免疫治疗先驱威廉·科利（William Coley，1862-1936）医生通过人为制造丹毒感染，成功治愈了众多癌症患者，但因为治疗效果不稳定（存在因感染而死亡的病例），医学界权威没有认可他的方法。

新冠肆虐以来，人们惊奇地发现，一位恶性淋巴瘤患者感染新冠病毒后，体内的肿瘤在未给予激素治疗、化疗、免疫治疗的情况下大面积消失。

在近年来国外的一些研究中发现，高乳酸环境既促进了癌细胞的生长与增殖，甚至是癌细胞存活的条件，也促进了癌细胞的转移。但是，细菌和病毒感染都会导致血乳酸水平的升高，表面上看，这与上述现象明显是矛盾的。如何解释呢？

以下是我的分析，纯属个人观点。

首先，一个基本的事实是，感染会导致毛细血管壁通透性的增加，这已为大量的研究所证实。

当毛细血管壁的通透性正常时，当细胞间液中的乳酸含量正常时，血液中的乳酸含量也处在正常水平。当细胞分泌大量乳酸时，血液中的乳酸含量也随之升高。

但是，如果毛细血管壁的通透性下降，即使细胞间液中的乳酸含量高于正常值（癌细胞周围的细胞间液就是这样），血液中的乳酸含量并不会等比例升高，其升高幅度低于细胞间液中的乳酸含量升高的幅度。当毛细血管壁通透性增加时，甚至超过正常水平时，细胞间液与血液中的乳酸浓度才会趋于一致。

另一个研究发现是，所有的癌症患者都存在着微循环障碍。

如果，癌细胞的增殖与转移依赖于高于正常值的乳酸浓度这一结论是正确的，那么：

尽管感染使细胞分泌了更多的乳酸，由于毛细血管壁通透性的急剧增加，导致乳酸大量进入血液并被带离，反而存在癌细胞间液的乳酸水平降低的可能，进而抑制了癌细胞的分裂，甚至导致癌细胞死亡，出现癌症自愈现象。

以上都是非定量的分析与猜测，仅供参考。

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群里的两位大神，MET14跳，克唑替尼分别超过6年和5年。

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两个不同医院，一个增强，一个平扫。平扫没提示纵隔淋巴结肿大。肿瘤部分钙化影是好事吧。

                               
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考虑到依维莫司相对良好的耐受性和口服给药，该研究选择了依维莫司作为mTOR抑制剂。

在入组的12名患者中，共8名患者在2个疗程治疗结束时可评估反应。1名肺腺癌患者（携带STK11突变）出现完全缓解（CR），该患者仅接受依维莫司治疗2周便出现了治疗相关毒性（包括3级低钠血症和4级心包积液），随后停药，但10周后的随访评估显示CR，且持续时间超过10个月；在第一次治疗后进行扫描时，1名肺腺癌患者（携带NF1突变）疾病稳定（SD），而其他6名患者出现疾病进展（PD）（图1、2）。其中，SD患者在治疗6个周期后因病情进展而停止治疗。值得注意的是，在这个小队列研究中，5例肺腺癌患者中有2例观察到疾病控制。在一项临床前研究中发现，KRAS突变可预测PIK3CA突变的癌细胞株和异种移植物对mTOR抑制剂的耐药性。此外，研究者对接受依维莫司治疗的不同实体肿瘤（主要是结直肠癌和乳腺癌）患者的肿瘤进行基因组分析时发现，依维莫司对携带PIK3CA和KRAS共突变的患者没有体现出治疗疗效。

                               
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MET突变经过METTKI治疗后出现的 EGFR扩增 往往是单独的耐药机制，必须单独用药克服，不过目前没有好的经典方法。

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Overexpression of wild type KRAS increased the IC50 (inhibitory concentration of drug that decreases cell viability to 50%) to crizotinib from 0.16 μM to 1.68 μM (p-value < 0.001) (Figure 4A, ​,4G)4G) and NF1 downregulation increased the IC50 to crizotinib from 0.16 μM to 0.75 μM (p-value < 0.001) (Figure 4D, ​,4H).4H). Treatment of cells harboring both METex14 and KRAS overexpression with the combination of crizotinib and the MEK inhibitor trametinib in order to block both MET signaling and downstream MAPK pathway signaling restored sensitivity to treatment (crizotinib IC50 of 1.68 μM in the absence of trametinib versus 0.25 μM with trametinib co-treatment, p-value < 0.001) (Figure 4B, ​,4G).4G). Similarly, co-treatment of cells harboring both METex14 and NF1 downregulation with both trametinib and crizotinib restored sensitivity to treatment (crizotinib monotherapy IC50 0.75 μM versus 0.18 μM upon addition of trametinib, p-value < 0.001 (Figure 4E, ​,4H).4H). The selected trametinib dose modestly reduced but did not eliminate cell growth in the absence of crizotinib (Supplemental Figure S5). Immunoblotting demonstrated sustained Erk phosphorylation despite crizotinib treatment in samples with KRAS overexpression or NF1 downregulation, which was abrogated by the addition of trametinib (Figure 4C, ​,4F).4F). In both genomic contexts, combination treatment was associated with increased levels of cleaved PARP, indicative of apoptosis, which was absent with monotherapy (Figure 4C, ​,4F4F).

建设性意见

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其实有些时候的基因检测并不一定能检测出MET融合，而忽视了MET融合耐药机制，这是我们不能忽视克唑替尼的关键理由。

                               
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