本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 L2 R2 i5 q( {* m: o+ c, Q: w
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明. [# d# j" s9 P5 D! h' J6 I
1简介
) S N" [+ D- v达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。/ ^) C) K1 H2 g8 t
1.1分子结构式7 }, x; g8 z. n7 }2 m) Y
, \ E/ P6 ]; X6 h: ~
1.2分子量488.00 z/ J6 V: Q. R6 T7 e
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
! {$ Q. E: h) ?0 J$ U' `5 b( x1 a1.4临床药形态 游离碱
) _$ J& O8 G$ \6 C+ C5 I/ N5 W1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)! n, h8 ^4 Q5 O
2剂量和给药方法
5 T, T, q; R' F( c( @   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
$ E; q. z6 y1 N* g Q# z$ _" o# l3 药代动力学
2 g. u9 b" b. ]4 Q* |/ o  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。. S. H4 U: }: N t M! H
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
- [( h& G2 t8 k: S: ^. A2 L(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
( O) E4 e; Y6 g$ D5 i4 zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=27 h* g+ L3 c+ I1 U
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)' P+ i& P& M4 r# S- B
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
2 Q. u* x8 Q; |: h$ j5 j(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)2 T p6 z' _7 k0 U
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6* e6 F, o' ]8 q2 X5 m
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)5 z m7 ]! Z, X) h5 d6 D" G
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=143 R3 q# G% q; i* H
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
7 g: [$ E3 D5 r) [(1期临床,已结束)
) x4 F- N6 N2 Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16, X9 t2 m- w9 W* g
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)& ~ m" \' j; E& X& N8 T' q: B% g
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
% g% K! `. ^ q2 f* t4 V" I7 V(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
( v6 O1 y: A0 b9 vhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
/ S- S- L( k v2 ~( W. n5 副作用和处理
# s, Y& R. P ^ R1 M! p% c/ O% z; N5.1 副作用5 v4 l3 [5 m' L) Y+ p
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。9 n4 Z* v- I* \8 O% f
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6 L2 l$ q& }- Q) H5.2副作用处理! s1 f9 U. X7 y7 q! ]. Q
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。 y7 q: E2 q1 ~, l! ?, R* L" G" x S5 @
注:易蒙停的使用/ v4 A2 h) t9 L
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
7 @: b, p- x1 U2 \: P6 W: n2 L若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" f/ l1 ~4 B) m" f/ i
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。9 k; l6 {$ |' V( i) x
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。( S1 Y x( D- x, q0 w
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
# I# Y! w9 m7 C% y6 f* U: }4 v9 N. @( k(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。. O, }) B+ n6 m
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
: s. r, c) z+ [) f3 W(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。9 L. F8 d D x: \3 n
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
& `" k8 d' @, _6 V保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。- w8 W6 d+ ?* p% s: r% n
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。( `& J6 t2 y" B( I$ C( a4 H
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
/ I* V; s7 D' @/ [+ s(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。% |& ?: o2 k. X: h) I, m
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
% `1 a Q# h0 T6 t( \5 Q(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。, ^* F8 _" _7 D( x% o
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。% n3 k" u( P7 i3 T7 N
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
; |6 o4 n% F8 h. q9 _(11)鼻衄:安络血、云南白药等。+ o3 ?2 ]5 k/ f: p' q% e
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。$ h1 E" N' Q6 n8 o- i) K
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
8 i: w9 ?5 v' \3 L/ C( l(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。9 f" j( q' n8 i1 F
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
' t3 Q6 X( N6 V" l. ?6药物相互作用
2 F! M" J5 A5 O, c1 `1 t   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
% z4 d6 B6 ]+ a6 p3 j/ j2 z! h强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):5 p2 v# L1 `- _ n
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
6 A1 E# |+ s/ I7 D强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
3 _; Z0 ?" H, \& d: v+ | p7 Y利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。6 C9 O: t% T" j8 i
7 临床有效率1 G% g& Q+ n9 q8 X
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