ALK抑制剂比较
/ Z; A! Z, a0 W$ }' Q1 E2 \ e1、基本信息
3 o. X8 r% l; S. I, Y( |药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
8 ^3 z4 V, H9 F, w4 r6 {& }1 ACrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市& v8 _2 V5 o( B# [. b% w1 n" N
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
. R4 L$ u/ a" `7 GCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市* v8 }8 T) V1 F
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
" s+ a5 d3 o. O! X1 o' X7 X& Z* ^PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
/ R, P% a- {2 d- X( F. d* M2 g2、有效率比较1 L+ s& a5 H$ P
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力5 E/ T- b b* z
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
6 M$ U" @+ N" ~" O) S61%（N= 190） 9.8月
4 G; v( H: h1 ?; Z! q7 @11.2月 无9 a2 X2 w) k/ v- w
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强3 [+ L z/ t2 ^2 @, ]+ f" W" v0 K
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强/ k R$ J a/ u: [
Alectinib/CH5424802 ALK阳性% T; B# D9 @! p3 B9 D/ M0 Y; w( t
Crizotinib耐药
7 f v6 M m, S. l: F2 nCrizotinib耐药 93.5%（N= 46） ]1 z: F2 z: r: d% J' O
54.5%（N= 47）
, V0 W. D0 B( U- {4 z% Q59.5%（N= 37） 12月1 B" X6 s: }& l: r) ?
>4月
6 O% W; k( S; Y4 O* w5月 强
8 H& _1 [; W1 ~PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
0 x# O$ W S2 \" r+ \0 Y+ r注：
/ N8 v) N$ ?& P* x一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/# B+ G8 ]0 ]- y ~# Q; I+ N
, r3 A" b) I/ v) x5 }. _) h
3 J) u6 ^" z1 c" ~2 M5 O* r& _+ X& E
, e9 \6 \. J6 K K! m
( i: r; G5 F0 m/ W5 N
! k6 L9 p; N; K5 e+ q/ ~0 u
: a8 z+ h) _( D* v3、副作用比较. h ^& I( q! k0 c' _+ K& h6 K3 q! Z
（1）Crizotinib/克唑替尼
9 G3 ^+ }' ?8 {在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。- h5 g( J8 b' ^$ h" t" g
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。, F/ @; D: J6 k7 q# O7 V* ?; W- `( L
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
" ^; _: V6 c$ E3 ?: `8 o. g: B（2）AP26113
! T. c7 O0 j# ?! {: x( n9 ~ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。& {* }% i3 y9 O3 p9 B9 B
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。: C3 }/ z1 D& L3 T9 s
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。9 Z0 ?, T5 M' _+ Y( w
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼5 Z3 I- }& v# ]1 v
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
3 k% Y) x) d7 U$ b# Z 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。5 B+ S+ d: y: }1 d
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
9 b, @! u) T! `! h（4）Alectinib/CH54248027 g# x( t6 M3 `& H
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。/ K4 G& B% A0 B( F+ C5 R
（5）PF-06463922: Y' X! M; Z+ w
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。+ n+ Q$ [! N6 A/ f) |, D/ H
4、ALK耐药情况; G# S l7 X+ N3 |
1 d, ~( d; b- `: g( M, G0 G
/ R4 F- t! W; [2 A
2 r2 g9 W& J8 I& Q# e" e
# ]9 c( O4 o5 n8 Q4 t7 V3 O5 C9 z1 w0 V1 k
# ]/ W3 J* }2 P! F. K( d
f F- u+ ~# K3 J# q' q, P' ?* B# t
! j' F6 H! j, l/ e4 b- [' A' d5、靶点比较
6 a( v/ \& \/ }- m# j7 L9 U8 `
, x) Z( Z! }' }! _( o, Q. E1 IALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922; v' T, l6 H+ y# l: w
L1196M（最常见） × √ √ √ √& }# q: b% Q* M6 |. L
G1269A（较常见） × √ √ √ √
4 }- Q' `- S) [- R) ?: lS1206Y × √ √ √ √' }8 d* e, U9 X( \5 U' A# y8 d
G1202R × √ × × √
9 E( @% z- }1 K- o$ ]$ c# u1151Tins × × × √ √6 x2 `# V4 t' ?, F' S+ X7 P
L1152R × √ × √ √ g, ?8 F& Q: t" A2 Y* A/ o0 y' v! H
C1156Y × √ √ √ √: Y: Q1 Z& T# x. y9 X \7 s, e1 R
F1174L √ √ √ √ √* n v4 _9 G( F- R( R8 y7 e. o
I1171T × √ √ × 缺数据6 W% C8 I( H) Y" M; |
V1180L × √ √ × 缺数据4 h' V7 s2 K3 D% l' G, o' {: T
ROS1耐药
* ^$ J! s1 K+ a5 a- hG2032R × × × √ √
- {$ V1 E Q4 T2 P& H5 e% J) j% i
Z. L' E. T+ C; f: r$ E5 E
. ^& C) N* u9 u8 ]6、使用顺序（仅供参考）
) O5 d# G. @' e. S: t0 p* b' F& J# I: x ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。% I" i4 ?$ n+ f
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
, i, l1 Q$ R4 ]! F* { ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
$ _8 I y' q- n0 q7、小结
$ p5 e- f0 {1 K- J1 v 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
( f: g$ q# p; a0 L6 _Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ' h: G O* C. n2 L
AP26113 **** **** ** **** ; |2 I8 _ @" y0 p7 l
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 3 Z6 z" F0 u+ Z- h6 a* L
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
' |4 m& I$ |9 w& L4 H: ~( MPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证" X# T/ m- }7 [! f; L
|
显身卡
