ALK抑制剂比较
+ P0 h0 Q' Q% \1、基本信息
" R1 z' m6 w$ O: K$ R( `药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
& x1 h- R( r! H- ]& NCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
3 y5 H8 _% g) aAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床# b" v2 h1 |$ ~( F8 b" a2 o( p
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
& b" v1 V5 h& B0 FAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市2 F" P* j7 v/ ?
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
( m p5 @. n8 u) q; @: S. q7 S( \2、有效率比较) B1 v B& t; g
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
R3 v @: W d# J: L P0 A+ }Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
; j+ E4 h5 S$ g2 o2 i. b' O7 h+ H61%（N= 190） 9.8月& L" v) V9 r' z7 N$ C# u4 q) y
11.2月 无* U$ n3 }; H9 ~) P/ G8 J8 V
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
9 B, c2 x# s8 b3 @Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
! m; ^% H! z6 P' w5 l$ ]Alectinib/CH5424802 ALK阳性' @. O5 g& g6 s$ t4 a2 r2 o
Crizotinib耐药
: t: n& G2 a$ O. g( P- o0 ~Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）" R5 _) v9 z. a3 h" c7 ?
54.5%（N= 47）; D0 I0 a# t6 O! s. m7 ^' |8 I
59.5%（N= 37） 12月9 {* ` N. `4 v8 Y5 M
>4月
; z6 r: w+ n! M$ i. z k+ X5月 强
" R/ G/ `$ \4 @+ NPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强: q# H) h: @* ]9 g( M/ i+ u
注：
. o# F8 ~- ~' A5 z0 U. M$ d6 p一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
. k! M3 E% ?0 ^# v( x% ^) w0 Y4 v/ U. h! p% L
& `2 ^3 N2 Z9 g1 ?/ s2 p0 i
8 O$ D, ~( r) {* a0 P" r# ]$ o v- z4 @. L' X% z% f
8 n8 p8 T% t9 k% S- g& N- n- }+ ?# |1 C' w# ]% N4 Q
p9 O; R9 a/ f7 L5 l
3、副作用比较" k' O* R& X2 h) N; H& x
（1）Crizotinib/克唑替尼( n0 ^8 L& j% A
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。& p3 X7 d7 K) t4 z# k8 z
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。2 `! @ T, Z2 `6 `% _! n! I! |0 d
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 H0 L. ^/ D c o- \6 \% g, ~9 _( _
（2）AP26113
' |- S) A6 |, O 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
V5 @5 B- L' z0 e 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。5 B7 Y. G/ o n! ]7 t' a" [
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
6 ~# w( M# _4 g: K! ~（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼/ ~ d! J8 ~ b- `
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。% {: w8 ~2 O R& A8 V- |
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。: y# w: j, b, U. l$ \+ \
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
9 f: s7 Z$ [- d（4）Alectinib/CH5424802
2 O& D: M, T S% X2 d" ?. B6 A 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
k& c- N4 L$ w（5）PF-06463922/ \5 _1 L) A% h8 Y
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。( p' k! \$ }, d8 h4 T: C* n( r
4、ALK耐药情况
' F' o$ N8 \' b8 d$ m2 C. h, r$ U5 s$ _# t# \5 x
" a4 N5 R! O h; x6 O2 n+ `
" i) @# S1 V0 i1 }3 U; I7 {& p; z ~
4 p: l8 ^" V9 W5 Q: |7 H! g3 B% B4 R4 V' ]) r+ o9 h4 J0 Q
4 s! D, t$ O) e0 q% k! ~; r" c1 z7 r! `5 h$ v" _
" b- t% ]0 } x- }! g$ ?
5、靶点比较
8 `1 L2 W! K6 x/ ~ V+ I9 s& H , I1 r$ X' l P8 O ~! t& H
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
- y4 }6 x- ~7 f, oL1196M（最常见） × √ √ √ √( ^# @7 m4 L) X. }. k$ b( n
G1269A（较常见） × √ √ √ √
, g2 q/ m" r: {, t" K9 eS1206Y × √ √ √ √( B" z2 f9 R) G+ h) ~4 w3 O
G1202R × √ × × √% v* d. U; \; K9 N" N
1151Tins × × × √ √
: [1 v/ l0 u- ~* t. d- fL1152R × √ × √ √! _$ V* v5 j& n8 K' q
C1156Y × √ √ √ √
6 a$ t1 w3 M% F# Z# f* rF1174L √ √ √ √ √& ]8 B1 I$ z, ^2 d) E
I1171T × √ √ × 缺数据
" T ~; q& l* `+ w8 Q' y6 H/ _V1180L × √ √ × 缺数据
5 W6 L/ h* J3 Q1 v- M+ N" VROS1耐药
8 R0 l) G4 x/ d2 A! }. nG2032R × × × √ √ c& v- v: R: G$ ?
, D2 r# B. @, p" N! b
- ?2 h9 l9 Z: h) U
6、使用顺序（仅供参考）
w9 r: C/ N" c6 ]. U2 P K ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。; V' U T: R# V5 x4 B7 _7 b9 `
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
+ H- T: v7 `3 }2 s0 O, [6 H ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
" h7 c+ I2 v/ b) Y U0 N% f. d3 K7、小结
@5 o) _+ M# F- q5 a# O { 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
. S& E& r$ l) X9 d; b$ K* ]Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ; T' T3 b) v' L) i& ~1 g! H2 n; J
AP26113 **** **** ** **** 3 n& [+ x; `1 L
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** # {2 X" R) g* Q$ i& }
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
+ @, x2 z; z& e% S: i5 WPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
W) _% Y, G# f+ P0 P4 p' A |
显身卡
