肺癌靶向药耐药后，联合化疗仍然可能有效，还能延长生存期！

作者：seacat
9 c5 P" O7 X+ c% q* t


! k/ u9 {3 t& `- C( o% H对于ALK阳性的肺癌患者来说，靶向药治疗常常能带来很好的效果。但很多患者也会面临一个现实问题：靶向药用了一段时间后，肿瘤出现耐药，该怎么办？



& T: I- [: k2 Z: C9 g9 s) G9 N7 o最近发表的一项多中心回顾性研究，给出了一个值得关注的思路：
2 @4 K, h% @5 A! [# k% q$ k

0 m( ^! g1 r) @ALK靶向药耐药后在化疗的同时继续使用ALK靶向药，可能比单纯化疗效果更好。
9 c! w, n9 u5 r9 Q! A. O

4 N; u# Y; e* U
1 Q$ t  s' t0 i& T. E' _3 B这项研究为很多已经使用过新一代ALK靶向药、但疾病进展的患者提供了新的治疗参考。


% z, ?9 ?% `. f6 P6 t
下面我们用患者和家属更容易理解的方式，看看这项研究到底发现了什么。

# v' C- ^  p2 W9 ~! ]图片
图片来源：包图网
* g2 |  B& c  c

$ Z1 o0 W  a# V, f2 d
3 s* c" e5 q6 o$ F1
. ~. e  ^# S4 j) e4 t8 o3 M
8 {- L6 b3 K0 {1 n% I" H* v7 i这项研究的患者和真实临床情况很接近


2 d3 o+ y! r8 K
! K  L7 q4 i4 P3 v, Y这项回顾性研究纳入了156例ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
8 ~0 g) I& H. E# l" A+ B8 n, \* M
5 y4 `0 |+ B8 f3 q' X

耐药后ALK靶向药联合化疗。
' p$ e6 i, i  P$ S$ |


这些患者有几个非常典型的特点：
& L' R  I- S9 ?" H7 h$ W


1. 年龄较年轻

中位年龄：51岁
; M  E; p4 l; H/ ?  X
3 r) F6 e/ w+ Y. |这与ALK阳性肺癌常见的患者群体一致。



2. 大多数人不吸烟
- V* L8 T. D) Y( F+ Q2 _
$ ]) M# o7 {  I4 v/ B3 `% e从不吸烟：83%
, M5 z4 s7 z( k" N% F
这也是ALK肺癌的典型特征。


5 U1 D" K- ~9 D) F
3. 大部分已经接受过多种靶向药
% O" m! K5 A! W, g2 i
" Z3 u% W/ S* [  w86%的患者使用过2种及以上ALK靶向药

/ i1 a; H0 S! K( g: m说明这些患者已经处于靶向治疗耐药阶段。
1 R% |/ r$ I/ Y" f) P


4. 脑转移非常常见

62%的患者在开始化疗时已有脑转移

% [# I( ^( i4 G, w: G

, h5 v/ B' a) W5 Q' B% A这也符合ALK肺癌的临床特点：
5 l6 e4 n5 L2 i1 }& b) V脑转移发生率较高

7 \' X( A" N9 y5 W1 U/ i7 @
/ J  d  i7 n% A( h2 z
因此，这项研究的人群可以说非常接近真实临床情况，研究结果具有较好的参考价值。
# K  P  X% r8 d9 V& r5 j$ O) }
" D* D! Y  D, C7 W1 s

2
2 @, T6 G' o. _6 `- O* h% v6 R$ }
研究比较了两种治疗策略



/ {  P. b: i8 Y, B+ d+ `" F! n研究主要比较两种耐药后的治疗方式：
9 T" M+ I7 v5 X/ Y. j, `3 L' w' S


方案一：

$ T- L- c9 _7 @2 p化疗，培美曲塞 + 铂类
$ j/ i$ S( ]# \! a6 Y+ T
0 @; K9 l8 R) a9 c6 c: I* v' c" Y

方案二：
6 R! }' ?: |7 I
* L$ a5 a5 ~2 i) ~化疗（培美曲塞+铂类） + 继续使用ALK靶向药

+ J0 F9 S8 r0 w! t; P. f9 x6 P+ q
& t2 Y2 n+ |0 g* U2 s: i0 F# o
靶向药主要是：

阿来替尼
; v" c9 r% u/ T. ^. ], f
. r, X! s/ R7 L9 l+ P6 Y2 v洛拉替尼
8 n2 j, v9 V. }
5 D% L1 b: f' \; B' |
/ C7 F2 T7 P* D5 l
3
! z& P! N5 D& z& H4 V
3 J5 p5 W5 ^) ~) D' Q整体疗效：联合治疗延长无进展生存
& e9 W! r# X# E+ t$ h8 c& \


! T9 @# s% M0 ]/ f5 u2 T0 h# s1 G研究发现虽然单纯化疗和靶向药+化疗的客观缓解率均为20%，但靶向药+化疗组的中位无进展生存期有延长趋势，具体来说：

+ L, V% C# I9 A0 M9 F
& O6 e. N+ M0 k$ \8 G3 p) ?- }5 b
! {- U; j+ Q. S单纯化疗：
* W& }$ ]1 g2 j3 P
- m& Q+ S- v8 s) S无进展生存期（PFS）：3.5个月


5 I% ?' z5 r" p: x$ {& }, d  p
2 K9 ]9 E! }% \靶向药 + 化疗：

! K2 b5 Z$ d3 B* g$ j; P5 a: F无进展生存期：6.0个月

# N- M; g* p9 E" I* V! B+ c5 u, Z
. e& G+ S, y& _# R
虽然统计学差异不显著，但靶向药+化疗显示出获益趋势，延长了疾病受控的时间。

图片
( N4 d- \& X( `) b3 W# {图一 PFS曲线
: W0 J! a/ P  i# X


4

* |# v0 H" G! t! s; W# k" M关键亚组：一线使用新一代ALK靶向药的患者获益更明显

! T2 k. r3 I" I) _
2 y  Z5 M9 r% y! E5 O
更值得关注的是一个重要亚组：

一线就使用新一代ALK靶向药的患者



例如：

9 a* g) e4 s1 T$ o2 o5 _4 G阿来替尼
/ k) E% t; P+ \
洛拉替尼


7 e, \3 [% r: t; T5 c
在这一类患者中：
) G; O4 G+ O: B
, S6 A6 X- [9 C1 b
% b7 b3 c5 X; y' _4 M1 m1 H* g
" K( J( q4 G& u" y( c4 @. O- b$ ?单纯化疗：

7 Q: B# K1 u; ^+ v& e& C& s· 中位PFS：3.5个月


/ H) M* L9 J- s7 L# h0 @1 g% H
靶向药 + 化疗：

( {& o3 c" M  W· 中位PFS：6.6个月


# [6 M2 L- Q9 b8 t/ h
4 @1 x1 G2 A1 }3 H疾病进展或死亡风险降低：42%
! v$ z( {% c: M7 R
$ x3 j9 F6 I0 y0 D$ k6 l

更值得注意的是中位总生存期（OS）数据：
" ]/ u( h- l) V4 w, S
; C- L  p/ z0 m7 A

单纯化疗：

11.4个月
) @3 D# c" k. A* Z" G2 v% c
' z9 d% j0 q& v! a, a" B

靶向药+化疗：
# ^- F3 A- U3 u
16.4个月
( X& }* G7 U+ v6 e  T, I" p


' r! r4 ?, U2 a* c$ P2 O1 {死亡风险降低：45%


% i$ h+ h% p) C$ X
0 y/ B- }  K3 x1 l* E也就是说新一代ALK靶向药一线治疗耐药后继续新一代ALK靶向药联合化疗联合治疗不仅延缓疾病进展，还能延长生存。

2 N/ \4 i7 U7 c- ]( V: {7 O$ T

- e6 I' @3 u+ ^$ K值得注意的是阿来替尼+化疗组的患者大部分在联合治疗前接受的是阿来替尼治疗，而洛拉替尼+化疗组的患者则大部分在联合治疗前接受的是洛拉替尼治疗，这意味着即使这些新一代ALK靶向药耐药，但继续联合化疗使用仍然有获益。

图片
' o' ]) a- h0 B8 |$ f图二 OS曲线



" o; p) Q- v# p" q& K5
8 \/ p: P6 @# l0 G
4 Y% q; ?9 v( d' ^+ {7 `脑转移患者：联合治疗优势更明显
: s( `5 R) h# `2 j) W
( M  j/ I$ S) ]+ b. z8 v( {
8 D4 [: }1 R3 L5 A, C
脑转移一直是ALK肺癌治疗中的难点。
; l2 `  h+ i& [2 i$ @0 M9 x/ V
  [3 i% I" {5 v3 `, r6 a

# i9 I' z' y, h5 ^3 d" D7 C这项研究发现：

- g: M. t7 \! T# x5 n  n' {12个月颅内进展率
9 v% ^9 d4 l- [  D8 Q
6 d  u$ p; H: f2 H# r8 {" U

7 Z; t5 Y+ ?4 e单纯化疗：34.0%

8 ~3 n2 C- I! R. z靶向药 + 化疗：18.7%
% U6 p: v4 _% R; I% w1 r9 X2 D
颅内疾病进展风险降低：67%



与单纯化疗相比，靶向药+化疗与基线颅内疾病已治疗或未治疗的患者以及活动性未治疗颅内疾病患者的颅内进展累积发生率较低相关，而对于没有活动性颅内疾病的患者，未观察到统计学上的显著差异。也就是说对于已经存在脑转移的患者，耐药后接受化疗的同时继续使用ALK靶向药可以更好控制脑部病灶。
' Q& g& z5 x$ ^


原因很简单：
/ N* a8 V0 a5 E
很多新一代ALK靶向药可以进入脑组织。
0 Y% B0 ?% m" a* y7 f7 ^/ u
而化疗药物对脑转移的作用有限。
8 T' X2 T( D! u' U. M5 T
! ~+ A' Y0 Z, V
5 _: h$ L+ F' `4 H  Y1 M$ A% P
因此联合治疗可能形成：
, ~% R$ W1 N9 ]  P( }6 ?* h
“全身 + 脑部”双重控制。
1 j2 j( N7 k' X/ I8 S- H% U  M8 O- l
* c; d% n$ b" H. o& ~图片
图三 颅内进展累积发生率曲线
) N1 {6 t' S$ w0 K: p4 X$ i
8 J8 q' `0 D3 t7 q$ l! g5 N
) C: L. _# z3 W/ u! K2 j0 R
" _, N  }4 w' R+ a6 t) Y6
* p1 y5 t8 M& O; {/ d% j" D
& W! y% k5 r- c( x- b* I6 k安全性：联合治疗总体可控

7 h8 p7 W6 @: O- b" o

很多患者会担心：

靶向药 + 化疗
是不是不良反应更大？
( P3 L2 X' v* t7 a

# v0 M. h5 t8 A0 ~
研究结果显示：

严重治疗相关不良反应（3级及以上）
  u$ b2 d* L/ w! o9 k7 @

. r4 ?3 J) y1 M; I! G7 j- p: l/ C  Q
6 s1 B# ^' G4 |( b4 r, M! _单纯化疗：30.6%

9 s0 G% i& \! b& j阿来替尼 + 化疗：27.8%
3 J5 T1 T* O* }  n, k0 E& |) p$ G; y
( H( j( I; x( _1 r& E洛拉替尼 + 化疗：50%
" |: y% U; w6 o
1 s8 K& [4 s# x9 x: e" G- g0 Y; h耐药后ALK靶向药联合化疗
/ Y4 {+ d/ v: c/ W( V
3 i( Z' ?9 k, K" R9 G

常见副作用包括：
7 Z6 w- }: G0 l+ l2 G- K' P) G
7 C4 Q* K& F# D8 T$ ~8 f贫血
  m& K4 B+ C0 I% ~
$ X6 P+ Q6 Y9 s% O. N7 g白细胞减少
; c/ n0 u' R0 `8 P: M; y
血小板下降

疲劳
. A; b" d5 ^; u3 I# ^7 U( `# {2 s
. c3 R, p8 J  I4 K恶心


9 B& l7 q) O. V$ t( F
上述都是与化疗相关的不良反应。此外，还观察到与阿来替尼或洛拉替尼相关的治疗相关不良反应，包括阿来替尼+化疗组出现肌酐升高，以及洛拉替尼+化疗组出现认知功能障碍、体重增加和水肿。
/ ]7 m% K# d7 }1 s7 I


" h- p4 ]. A& U* x( F* X总体来看：
  N! u' `5 I/ }6 c( {1 s
没有出现新的、意料之外的安全问题。

5 |" I- }& \  x1 ~* u0 v& ]8 |, }/ t图片
图四 治疗相关不良反应汇总

6 Z* n# \% f; {/ \3 b

7

为什么继续使用靶向药可能有效？

$ G. B' H! X+ f9 `# A; s

3 U& S2 X8 E% P7 ]) E9 ]研究者认为，可能有两个原因。
6 j* h' t# |, m4 [5 l) D


. d7 O$ o6 a: j- a1
8 G; M$ u- X4 C% [3 C6 Z5 r, e/ @
肿瘤内部存在“异质性”
4 C% S0 X8 R/ k& k, I( ?
肿瘤细胞并不是完全一样的。即使耐药仍有部分细胞对靶向药敏感。化疗可以杀死一部分对靶向药耐药的肿瘤细胞，靶向药则继续压制另一部分仍对靶向药敏感的肿瘤细胞，形成双重打击。



2

靶向药可以继续控制脑转移

很多ALK靶向药：

7 L+ ^! k$ p9 ^+ B+ w4 @脑穿透能力强

继续使用可能：

控制已有脑转移

减少新的脑转移

) T8 s. _$ N! P+ ~控制脑转移有利于延缓疾病进展，尤其是危险的脑转移进展，延长患者生存期。
. G: j2 ?% w7 ^2 _6 Y" g


8
+ w! {! j" j3 A; o
哪些患者可能更适合这种联合治疗策略？
! C% V# A1 J: m% p
* f. l* `2 Q, T0 {; b; ?7 P6 X" Y

3 q* J: H8 O0 G* M; W结合研究结果，可能获益的人群包括：
1 D& |1 o0 m+ `3 P* z5 {


" |+ z( I4 @$ L/ ?, R5 I% \一线使用新一代ALK靶向药后耐药
1 ?. {0 c) r6 }: u; d) c
, u7 ]; |4 g1 n& H例如：
5 z7 L: N: \" ^# p4 g& j3 z  _: K
阿来替尼
9 D6 s" }$ y2 K+ o$ i  C
布格替尼

洛拉替尼

3 d6 P2 |7 f$ l耐药后进入化疗阶段。
( ?/ n, L1 P6 q1 o# `/ p" V
8 q6 Q7 f. b7 }- N- m, |" ~, ?& A9 O

存在脑转移的患者，因为继续使用靶向药能更好控制脑部病灶。


+ i4 p0 Y0 _/ j( r. S
9
9 ^) Z% Q7 t5 r% w/ ]3 p$ U) L
" }' K" g5 f" u8 ^6 p- ]对患者的现实意义


+ A9 ]2 Y1 G/ P1 r4 H$ C. ~
# x2 m. u2 I& P6 e这项研究给患者带来的重要信息是：

/ x. N- n$ R5 @- }/ A当ALK靶向药耐药后，治疗不一定只有化疗一个选择。

) {% p# w8 r: P+ d- @

在某些情况下：
# e3 n: d9 f' K
" j, H7 E0 d: e$ y化疗 + 继续使用靶向药

$ K+ P$ \: r* C' g8 E" q/ {% K/ K可能是一种值得考虑的策略。
$ ^: H  w; K9 ~
: ]. U- d' F' j6 v1 c, Q! t( ?
. ^8 r2 j, [, L  O+ _) N& M- Q
0 l2 p( u% [7 d( ~! q: j0 m特别是：

一线使用新一代ALK靶向药的患者
2 c/ z- A( c4 j& t: s( }4 g
脑转移患者

" N" _! J: h/ g" D# n1 \; i# W, p! i& I
+ ~9 u+ n5 y7 q+ z4 p, P
但需要注意的是：这项研究仍然是回顾性研究。
% w3 B# B8 ~  {! `
# D7 t5 Z) E2 g; d

  R+ s$ A1 J: v/ B0 C3 c, ~% ]未来仍需要：
% a3 H( V+ E+ s- P
前瞻性临床试验，来进一步确认这一治疗策略的获益。


" W6 n5 {2 i) r( U% j+ r% n. ?6 o
/ Y" x: F6 Q0 q10

$ P# y& u+ c, _7 G8 x  y写在最后
! w% B, ]2 E0 x

" d' G, Q/ K# v" v% `
$ g7 H3 P& k) x2 Y0 kALK阳性肺癌的治疗在过去十几年已经发生巨大变化：
9 M1 p5 G6 `/ P* l9 c1 ^. n2 f# O
从最早的靶向药，到多代靶向药不断升级。



但即便如此：
6 E$ s- F$ U6 p- ?) J
耐药仍然不可避免。
/ ?% o/ a5 @, t1 M1 t+ m
2 o; B0 a% E5 l9 n1 i0 P9 [9 G

3 F; T; R$ Q8 R5 J, d* J像这类研究正在探索新的思路：
  D4 s, ~0 a6 B% g3 H, ^! @% Y7 M
% \& ?* [" q, v让现有药物发挥更大的治疗价值。


* i- \- B3 S, g( H! y$ m: b; O
对于患者来说，最重要的是：
* `; O" A0 ~9 i/ B
在疾病进展时，与医生充分讨论
( S5 I! |# N5 Q9 R8 m7 F! ^
  z( B) l! w1 D/ j是否需要重新活检
5 S; A0 W; W% h7 G" {' x4 k) ?
是否有新的靶向药

0 \, T, Z8 k9 N  M- H是否适合联合治疗
  G) B1 M$ [% c$ s( {0 J, D
是否有临床试验机会
6 D( _: [) l6 O. w$ J% k3 h
6 L5 I: _# X( |* I$ F8 p) v4 M因为在ALK肺癌治疗领域：
  ?" x8 y4 }9 U9 e" q
2 O2 [- P* [  V' d# Z9 w# {4 e8 \8 G新的希望仍在不断出现。
: `2 p: E$ Y* Q8 F2 e8 k
" @* _1 j7 U0 o" w8 S
( ^/ B- N) M# x7 m$ _1 u
参考文献

& n' B3 H$ Z& O7 kSarah Waliany, et al. Efficacy and Safety of Continuing Next-Generation ALK TKIs With Chemotherapy for Advanced ALK-Positive NSCLC: A Multicenter Retrospective Study.

$ y( s1 Z% t0 _; K& `7 cDOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2025.7071

$ R; T0 t" H: X8 R5 t
9 o0 O/ i1 Y+ V* O6 ?
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' G; m$ _: V, z6 y
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