【最新研究】RAS基因驱动的肿瘤或可被联合用药控制！

肿瘤的驱动基因是指驱动肿瘤发生、发展的基因，如EGFR基因的19外显子缺失突变、21外显子的L858R突变，以及ALK融合突变，这些是肺腺癌里非常见的基因突变，而且也有相应的靶向药物可以控制。

但是不是所有的基因突变都有这样的办法，比如下面咱们要讲的RAS基因突变，这基因突变处在EGFR基因的下游，如果RAS基因发生了激活突变，其会导致对EGFR靶点的靶向药物吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼（特罗凯）耐药。

而且有部分患者的肿瘤本身就是RAS基因突变来驱动的，如胰腺癌有90%以上的情况是KRAS基因突变驱动的。但是遗憾的是，KRAS等这些RAS靶点目前没有靶向药物，这是一个很让人伤脑筋的问题。



图1：MEK和CDK4基因位于RAS控制的信号通路下游

2017年4月3日，在美国癌症研究协会年会（AACR）上，美国达纳法伯癌症研究所的科学家报道了一项小型研究结果。

对于一些RAS驱动的肺癌、卵巢癌、甲状腺癌的癌症患者，通过使用两种药物组合可以使得患者长期获益，这两种药物都是RAS基因控制的信号通路下面。

一种药物是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4的抑制剂——帕博西林（palbociclib）；

另外一种药物是MEK的抑制剂PD-0325901。

MEK和CDK4/6都处于RAS基因的下游，且比RAS基因更易使用靶向药物抑制。



图2：使用PD-0325901和帕博西林联合抑制RAS突变的肿瘤

研究数据表明，四分之一至三分之一的患者可以通过这一组合用药长期临床获益，有几名患者用药时间已经一年以上，其中一名患者已经治疗了两年半，这些患者之前是经过了重度治疗且复发，没有其他的治疗措施可以再用了。

这一项研究还没有发表在学术刊物上，由于是I期临床研究，因此包含的患者人数不是很多。25例入组患者中的17例是KRAS突变驱动的肺癌，患者每四星期中有三个星期每日使用这两种药物，药物有五个不同的计量水平。

一名患者的肿瘤病灶出现部分缩小，18名患者病情稳定，其中7名患者病情稳定（即肿瘤没有长大）的时间超过了6个月，其中5名是非小细胞肺癌，一名卵巢癌患者，一名甲状腺癌患者。研究者在AACR大会上报道说，MEK抑制剂和帕博西林的联合使用是安全、可耐受的，而且确定有患者能从这一组合用药中获益。



这是一篇没有参考文献的大会报道，而且涉及到的样本数比较少，但是考虑再三还是将其整理编译出来，希望可以给到大家参考。因为目前对于KRAS这个基因突变，广大的病友实在是没有办法，不管这个KRAS突变是最开始就存在的，还是后期耐药产生的，KRAS像是一个拦路虎一样让我们无可奈何。

曾经有思路是打击KRAS下游的MEK，即使用曲美替尼、司美替尼等药物，但是司美替尼的临床III期试验没有达到预期结果。

当然我们了解有些病友是可以通过司美替尼或曲美替尼获益的，但是肿瘤具有很强的异质性，即便是同样存在KRAS基因突变，有人使用MEK抑制剂管用，有人没有效果。但是这也不能说完全就放弃了这种药物。比如本篇研究的联合用药，这可能就是一个思路。这比如堵水流一样，一个位置如果不适合放沙包（如KRAS这个基因），我们只能在其下游想办法了，那么下游在两个位置分别放置沙包（MEK和CDK4/6）自然比单独在一个位置放沙包堵的效果要好（MEK）。

鉴于本篇研究涉及的样本数较少，I期临床的25个患者，因此癌度提请病友对这类信息继续关注。尤其是联合下游的两种靶向药物抑制KRAS的这种研究报道，或者这可能真的是一条路。

参考来源：

1、https://medicalxpress.com/news/2 ... driven-cancers.html
2、Dong, J. (2013). Overcoming resistance to BRAF and MEK inhibitors by simultaneous suppression of CDK4. In Melanoma - From Early Detection to Treatment InTech.

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