糖尿病与肾癌的相关性研究

【摘 要】 糖尿病和恶性肾脏肿瘤均是严重影响人类健康的常见疾病。 近年来，这两种疾病之间的相互关系也日趋受到海内外 研究人员的广泛关注。大量研究表明，罹患糖尿病或可提高恶性肾脏肿瘤的发病风险。 本文就糖尿病和肾癌的相关性研究进行 了系统的综述，研究内容涵盖了两者的共同危险因素、糖尿病促肾癌发生发展的相关机制以及糖尿病对肾癌的影响等。

０ 引言

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，是由胰 岛素分泌缺陷或其生物作用受损所致。 长期高血糖 可导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害。 国际糖尿病联合会指出，２０１５ 年全球有４．１５ 亿成年人患有糖尿病，到 ２０４０ 年预计会增长至 ６．４２ 亿［１］ 。 糖尿病因其高发病率及致死率已成为严重威胁人类健康的疾病之一，给个人及社会带来了巨大的 负担。 肾细胞癌（ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ， ＲＣＣ） 是泌尿生 殖系统常见的恶性肿瘤， 占成人所有恶性肿瘤的２％ ～３％ ［２］ ，其发病率和死亡率以每十年 ２％ ～ ３％的 速率上升［３］ 。 美国癌症协会的最新数据显示，２０１７ 年，美国新发肾癌患者 ６３ ９９０例，死亡肾癌患者 １４ ４００ 例，发病率位列男性恶性肿瘤的第 ６ 位，女性恶 性肿瘤的第 １０ 位，男性发病率较 ２０１６ 年上升 １ 位， 女性发病率与去年持平［４］。 同样是危害性较高的两 种疾病，这两者之间是否存在着一定的关联？

大量的流行病学研究表明，糖尿病能显著增加结 直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、肾癌、绝经后的乳腺 癌、子宫内膜癌以及非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的发病风险［５－８］ 。 Ｈａｂｉｂ 等［９］发现糖尿病患者较正常人群 更易发生肾癌，其中 １４％的肾癌患者患有糖尿病，是 正常人群患糖尿病的 ５ 倍。 本文就肾癌和糖尿病的相关性研究综述如下。

１ 糖尿病与肾癌共同的潜在危险因素

１．１ 年龄 年龄是糖尿病和肾癌的共同危险因素， 流行病学证实大多数的肿瘤和糖尿病的发病率是随 着年龄的增长而增加的，特别是当今世界老龄化问题的不断加重。 糖尿病在中国，以 ４０ ～ ５９ 岁为高发年 龄段。 肾癌的发病年龄可见于各年龄段，高发年龄段 为 ５０～７０ 岁［１０］ 。 可见在 ５０ ～５９ 岁年龄段两者均为 高发年龄段。

１．２ 性别 男性比女性容易罹患糖尿病。 除去某些 性别相关的癌症（如前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫 内膜癌等），绝大多数肿瘤均常见于男性。但 Ｊｏｈ 等［１１］认为 ２ 型糖尿病与女性肾细胞癌的风险增加独 立相关。 具有糖尿病病史的女性比男性具有更高的肾癌发病率［９，１２］ 。 在日本的癌症风险评估协作队列研究中纳入了 ４６ ４６２ 名男性和 ６４ ３２６ 名女性也获得 了类似的结果［１３］ 。

１．３ 种族 不同种族人群的肿瘤和糖尿病的发病率 存在着明显差异，这可能与遗传因素、医疗环境（包 括筛查、病例报告等）等因素有关。有关不同种族中 肾癌与糖尿病的相关性尚缺乏有价值的资料。

１．４ 肥胖 肥胖是发生糖尿病（主要是 ２ 型糖尿病） 的重要危险因素之一。 在长期肥胖的人群中，糖尿病 的患病率明显增加，可高达普通人群的５ 倍以上。 世 界癌 症 研 究 基 金 （ Ｗｏｒｌｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｕｎｄ， ＷＣＲＦ） 列 出 与 肥 胖 相 关 的 １０ 种 癌症 就 包 括 肾 癌［１４］ 。 有研究［１５］ 提示，肥胖是糖尿病合并肾癌患者 术后复发的预测因子，体重指数（ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ， ＢＭＩ）的增加会导致人群患肾细胞癌的风险增加，这可能与血清中游离雌激素的浓度增加有关。 可见肥 胖是 ＤＭ 和 ＲＣＣ 的共同危险因素。

１．５ 高血压 糖尿病患者常并发高血压，高血压可 增加动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、肾病及视网膜 病变的危险性及疾病进程，明显影响人类的健康及疾病的预后。 Ｚｕｃｃｈｅｔｔｏ 等［１６］ 的研究发现，高血压患者 患肾癌的风险明显增加，高血压和使用抗高血压药物 可能是肾癌的独立危险因素。 且血压与肾癌风险之间存在直接关联，具有明显的剂量⁃风险关系。

１．６ 吸烟 吸烟是 ２ 型糖尿病的独立危险因素之 一。 研究结果显示，无论是主动吸烟还是被动吸烟， 患 ２ 型糖尿病的风险都会增加［１７］。 吸烟与癌症的关 系极为密切，吸烟者癌症的发病率较不吸烟者高 ７ ～ １１ 倍，尤其是肺癌与吸烟的关系更为密切，而肾癌被 认为是与烟草有关的恶性肿瘤，约有 ２０％的病例归因于吸烟［１８］ 。 Ｈｕｎｔ 等［１９］的研究表明，吸烟可以增加 肾癌的发病风险，且男性比女性的发病风险更高。

１．７ 饮食 低糖饮食对 ２ 型糖尿病患者血糖控制大 有益处［２０］ ，而高钠饮食和低摄入量会增加肾癌的发 病风险［２１］。 高纤维摄入量、植物性食物和鱼可增加 机体对胰岛素的敏感性，而高脂饮食会使脂肪细胞的 胰岛素抵抗，科学合理的饮食结构可减少肿瘤的发病 风险，同时也被认为有利于防止２ 型糖尿病。

１． ８运动 流行病学数据显示，适量运动不但可以 减轻体质量，还可以增加胰岛素的敏感性，降低 ２ 型 糖尿病的患病风险。 观察性研究［２２］ 发现，与很少运 动或根本不运动的人相比，经常做运动的人患肾癌的风险要低 ２３％。 增加运动量可降低肾细胞癌的发病 风险。 可见运动在降低糖尿病及肾癌发病发面是有 益的。

２ 糖尿病促肾癌发生发展的相关性机制

２．１ 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 胰岛素抵抗是 ２ 型糖尿病发病最主要的特征，由于各种原因使胰岛 素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的 分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。胰岛素是胰岛 β 细胞产生的一种肽类激素，是碳水化合物和脂肪代 谢的重要调节因子。 高胰岛素可提高胰岛素样生长因子⁃１（ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ １，ＩＧＦ⁃１）的水平，而ＩＧＦ⁃１可以促进细胞的增殖、分化，并抑制肿瘤细胞 凋亡［２３］ ，增强其促进有丝分裂的作用，诱发肾癌。 另 有研究［２４］ 发现，胰岛素及 ＩＧＦ⁃１ 水平的升高还会增加血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ⁃ ｔｏｒ，ＶＥＧＦ） 的分泌，上调 ＶＥＧＦ 的表达，诱发肿瘤新 生血管的生成，导致肾癌的发生和转移。ＩＧＦ⁃１和肾 癌的关系也在体外实验中得到了明确的证实［２５］ 。 流 行病学研究发现，胰岛素抵抗状态（主要与高胰岛素 血症相关）与肾癌风险增加相关［２６］ 。 Ｄｅｌｌｏｎ等［２７］ 发 现高胰岛素血症可以增加磷酸化，通过胰岛素受体激 活蛋白激酶 Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ，又称 ＡＫＴ） 和胞外信 号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌａｒｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ， ＥＲＫ） 通路，促进了肾癌的发生和发展。 综上所述，长期升 高的胰岛素水平可以影响胰岛素和 ＩＧＦ 信号通路，从而促进肾癌的发生发展。

２．２ 高血糖 流行病学研究［２８］表明高血糖能够增 加肾癌的发病风险。 高血糖不仅可以促进肿瘤细胞 的生长，而且可以诱导正常细胞突变，促进肿瘤细胞 的转移。 生理情况下，绝大对数细胞以短链脂肪酸、氨基酸、葡萄糖为非正版进行有氧代谢和无氧酵解，而 癌细胞与正常细胞的糖代谢不同，表现为以葡萄糖为 非正版进行无氧糖酵解，因此持续的高血糖可以不同程 度地促进肿瘤细胞的生长［２９－３０］。 研究［３１］ 发现，高血 糖不仅能够为肿瘤细胞的增殖提供充分的营养物质， 还可以调节胆固醇代谢、Ｒａｓ 系统及激活蛋白激酶系 统，从而产生致癌作用。 糖尿病患者长时间受高血糖的刺激，致使毛细血管基膜增厚，通透性降低，细胞线 粒体的呼吸酶受损，从而导致细胞呼吸功能发生障 碍，无氧糖酵解功能增强，正常细胞为适应这种状态 而逐渐恶变［３２］。 肾癌细胞系的体外研究［３３］ 表明，高 浓度的血糖水平增强调节与促进癌细胞增殖、侵袭和 迁移相关基因的表达。 此外，高血糖还会诱导机体产 生更多的胰岛素、胰岛素样生长因子和炎症细胞因子，进而促进肾癌细胞的生长［３４］ 。

２．３ 慢性炎症 糖尿病可以促进炎症细胞因子的产生和提高氧化应激而增加肾癌的风险［３５］ 。 糖尿病造 成机体的长期代谢紊乱，引起肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α， ＴＮＦ⁃α）、前列腺素 Ｅ２（ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ， ＰＧＥ２）、白介素家族（ＩＬ⁃６、ＩＬ⁃８、ＩＬ⁃１０）、巨噬细胞 炎 症 蛋 白⁃１（ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ⁃１， ＭＩＰ⁃１）、单核细胞趋化蛋白⁃１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃ⁃ ｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ⁃１， ＭＣＰ⁃１） 以及 Ｃ反应蛋白（ Ｃ⁃ｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ， ＣＲＰ）等一系列促炎因子的释放，均可诱发自 由基的增加，促进氧化应激，使机体处于炎症状态，促 进肿瘤细胞的生长。 更有流行病学研究［３６］ 表明慢性炎症疾病与癌症的发生发展密不可分，可在癌症发展 的各个阶段通过多种机制发挥作用。 最新研究［３７］ 发 现，白介素⁃３２（ＩＬ⁃３２）是参与炎症和癌症发展的新型细胞因子，主要由病原体和促炎细胞因子诱导，涉及 多种恶性肿瘤的发生发展，包括肾癌，食管癌和肝细 胞癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、乳 腺癌、结肠癌和甲状腺癌。此外，促炎因子的释放会 抑制单核⁃巨噬细胞的吞噬功能和补体介导的细胞溶解功能，使机体的体液免疫和细胞免疫功能受损，增 加患肿瘤的风险［３８］ 。

２．４ 激素水平改变 糖尿病可诱导患者体内激素水 平发生改变，增加了与内分泌相关的肿瘤的发病风 险。 例如，女性糖尿病患者由于其体内胰岛素抵抗， 引起性激素结合球蛋白水平降低，内源性性激素水平升高，从而促使激素依赖性肿瘤的发生。 有研究［３９］表 明，内源性雌激素水平升高可导致肾癌的进一步发展。

２．５ 免疫功能降低 糖尿病患者体内存在细胞免疫调节功能紊乱，Ｂ 淋巴细胞和 Ｔ 淋巴细胞亚群比例失 调［４０］ 。 免疫功能受损、免疫监视作用减弱，突变的肿 瘤细胞能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生，继而诱发恶性肿瘤。

２． ６降糖药物 台湾的病例对照研究发现，使用 α⁃葡 萄糖苷酶抑制剂能增加肾癌的发病风险（ＯＲ ＝ ４．３１； ９５％ＣＩ：１．０７～１７．３）［４１］ 。 现有的流行病学数据显示， 二甲双胍能够减少癌症的发病率和死亡率。 最新研 究［４２］发现，使用二甲双胍能够有效降低 ２ 型糖尿病 患者患肾癌的风险。但是，Ｂｅｃｋｅｒ 等［４３］的研究发现， 使用二甲双胍或其他抗糖尿病药物与肾癌的发病风 险无关。

３ 糖尿病对肾癌的影响

研究［４４－４５］结果表明，与没有糖尿病的单纯肾细 胞癌患者相比，糖尿病合并肾癌患者具有更短的总生 存率（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ＯＳ），更高的复发率，更多数量的远处转移和更高的死亡风险。 Ｃｈｅｎ 等［４６］的荟萃分 析也证实，糖尿病合并肾癌患者的 ＯＳ，肿瘤特异性生 存率（ｃａｎｃｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＣＳＳ）和无复发生存率 （ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ＲＦＳ）比单纯肾癌患者更差。 Ｏｔｕｎｃｔｅｍｕｒ 等［４７］研究发现，糖尿病合并肾癌的患者中，５１％的患者肿瘤大小超过 ７ ｃｍ，５４％的患者肿瘤 等级超过 Ｆｕｈｒｍａｎ 分级Ⅲ级，而在单纯肾细胞癌的患者中，二者的比例分别为 ３５％和 ３０％，说明糖尿病合 并肾癌患者的肿瘤体积更大，Ｆｕｈｒｍａｎ 分级更高，肿 瘤的侵袭性更强。 肾细胞癌的主要亚型（８０％）是来源于肾小管上皮细胞的透明细胞型［４８］ ，Ｈａｂｉｂ 等［９］ 的数据也表明，糖尿病合并肾癌的患者中，大多数肿 瘤（９２％，Ｐ ＝ ０．０１）的类型是透明细胞型，提示糖尿病可能增加肾透明细胞癌发病风险。

４ 结语

肾癌和糖尿病的发病率均在不断增加，罹患肾癌，特别是糖尿病患者中肾癌高发应该引起广泛关 注。 尽管糖尿病和肾癌之间的关系可能会被一系列 混杂因素所干扰，但两者之间仍有着密切的关系，临 床实践中糖尿病患者早期和仔细筛查对于预防肾癌是必要的。 目前对肾癌和糖尿病相关性的研究较少， 有关肾细胞癌与糖尿病的关系以及具体机制有待更 深入的研究。

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