讨论肺腺癌相关靶点，对应药物及新药临床进展(新增PF-299804））

以磷酸肌醇3激酶（PI3K）通路为靶点的抗肿瘤药物


        自20世纪80年代发现被称为磷酸肌醇3激酶（PI3K）的脂激酶家族以来，PI3K已被确认为在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体（GPCR）的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。肿瘤抑制剂PTEN（磷酸酯酶和张力蛋白同源物）是一类重要的PI3K通路负调控子。最近人类肿瘤基因组学研究表明，在多数人类肿瘤中PI3K通路的许多成员都发生了种系突变或体细胞突变。此外，PI3K和该通路中其他激酶易于进行药理干预的事实，使其成为肿瘤治疗研究中最具有吸引力的靶点。
尽管20年前已发现PI3K能与癌基因结合并激活RTK，但是直到20世纪90年代才确定它与人类肿瘤相关。近期的综合性肿瘤基因组分析结果表明，在肿瘤中PI3K通路中许多成员发生突变，表明该通路在肿瘤发生中有重要作用。

渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002是第一代PI3K抑制剂，这两种抑制剂对PI3K同工酶没有或很少有选择性，因而毒性较大。许多靶向PI3K的化合物已进入临床，其中大部分是PI3K mTOR双重抑制剂。BEZ235是咪唑喹唑啉衍生物，可通过与ATP结合口袋结合抑制多种Ⅰ类PI3K异构体和mTOR激酶活性，目前已进入Ⅰ期临床试验，用于治疗实体瘤。其他进入Ⅰ期临床试验的有BGT226、BKM120、XL765、XL147、GDC0941、GSK1059615和SF1126等。BGT226是作用广泛的PI3K-mTOR抑制剂；BKM120只选择性地抑制Ⅰ类PI3K酶，对mTOR无抑制活性；XL765和XL147也是Ⅰ类PI3K抑制剂，用于治疗实体瘤；GDC0941是PI-103衍生物，可在纳摩浓度抑制所有Ⅰ类PI3K异构体活性；GSK1059615靶向PI3K，用于治疗实体瘤或淋巴瘤；SF1126是PI3K-mTOR抑制剂，用于治疗实体瘤。
AKT是RTK-PI3K复合物下游最关键的近节点，也可作为一种有前景的治疗靶标。目前已开发多种AKT抑制剂，包括基于脂类的磷脂酰肌醇类似物、ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂。其中，最有临床前景的是哌立福新（perifosine），可通过靶向AKT的普列克底物蛋白同源物结构域，阻止AKT与PtdIns（3，4，5）P3结合发生膜转位。目前该药进入临床试验阶段，用于治疗各种癌症。多数ATP竞争性小分子AKT抑制剂非选择性地靶向3种AKT异构体。

GSK690693是其中之一，不仅可在纳摩浓度下靶向3种AKT异构体，还可抑制来自AGC激酶家族其他激酶活性。通过化合物库筛选及应用迭代虚拟合成，已发现大量变构AKT抑制剂，这类抑制剂有一定的选择性。AKTi-1/2是AKT1和AKT2的双重变构抑制剂，在肿瘤异体移植模型中表现出抗肿瘤活性，AKTI-1/2类似物MK2206用于治疗局部性或转移性实体瘤已进入Ⅰ期临床。XL418是可双重抑制AKT和S6K的小分子化合物，已进入Ⅰ期临床用于治疗实体瘤。VQD-002是水溶性三环核苷酸，用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤，现处于Ⅰ期临床。

尽管最近才发现mTOR是PI3K通路成员之一，但它是该通路中第一个用于临床靶向治疗的节点。西罗莫司（雷帕霉素）是一个典型的mTOR抑制剂，是来自细菌的天然产物，最初用于抗真菌治疗，后来发现它具有免疫抑制作用和抗肿瘤活性西罗莫司与其细胞内受体FK506结合蛋白12（FKBP12）关联后直接与mTORC1结合，抑制mTOR介导的下游底物S6K和4EBP1磷酸化。西罗莫司类似物如CC1-779和RAD001已被开发为抗肿瘤药物。ATP竞争性mTOR抑制剂torkinibs和torin1同时抑制mTORC1和mTORC2，可更有效阻断PI3K通路激活，与西罗莫司相比，抑制细胞生长和增殖活性更好。此外ATP竞争性抑制剂OSI-027和AZD805也已进入临床试验，用于治疗实体瘤和淋巴瘤。在PI3K通路中有多个抑制HSP90的化合物如格尔德霉素（geldanamycin）及其类似物，至少部分是通过抑制PI3K通路来达到治疗效果。

PI3K-ERK信号在胰岛素诱导的血管平滑肌细胞增殖中的作用：
血管平滑肌细胞增殖是动脉硬化和高血压发病机制中的重要环节。近年来研究发现糖尿病伴动脉硬化患者血管内膜、中层VSMCs有胰岛素前体C肽储积，并可刺激单核细胞、CD4+T趋化。胰岛素可明显增加血管紧张素Ⅱ等生长因子对平滑肌细胞的促增殖作用，其介导血管损伤的作用可能通过ERK5信号通路发挥作用。Walcher等发现,胰岛素受体底物Src激酶、PI-3K亦参与C肽介导的促VSMCs增殖，其中Src激酶为PI-3K的上游信号，给予Src-kinase特异阻断剂PP2或转染Src siR-NA可使胰岛素促VSMCs增殖消失，实验中同样发现胰岛素能VSMCs增殖,呈现剂量依赖性，其中10-5mol/L胰岛素促VSMCs增殖幅度上升152%。给予10-6mol/L LY294002抑制PI-3K后，胰岛素促VSMCs的增殖作用下降48.8%，给予10-6mol/L PD98059胰岛素促VSMCs的增殖作用下降43.6%，提示PI-3K、MAPK信号均部分参与了胰岛素促VSMCs的增殖。据报道,胰岛素前体C肽刺激肾小管细胞Na+-K+-ATPase和Swiss 3T3成纤维细胞MAPK需要PKC和PI3K信号分子激活，C肽诱导单核细胞和CD4+T细胞趋化亦需要激活PI3K，Walcher等研究发现,阻断PI3K信号可完全阻断C肽诱导的ERK磷酸化, ERK1/2为PI3K的下游信号分子，实验中发现PI-3K、MAPK仅部分参与胰岛素促VSMCs的增殖,进一步利用Western blotting方法，发现胰岛素刺激SD大鼠VSMCs后，磷酸化ERK1/2蛋白表达增高234% (P<0.05vs对照)，阻断PI-3K信号后，胰岛素刺激磷酸化ERK1/2蛋白表达部分被阻断，ERK活性测定结果与Western blotting一致，胰岛素刺激可引起ERK活性增加278% (P<0.05vs对照)，阻断PI-3K信号，胰岛素刺激的ERK的活性亦明显降低，提示胰岛素促VSMCs增殖信号通路部分经由PI-3K-ERK1/2通路。

继续，10年EMSO的资料。。。11年的ASCO具体我还没看到，只是知道BIBW+爱必妥治疗特耐药后的效果特别好，好到什么程度得等具体报告。

PF299804是第二代不可逆的口服小分子人表皮因子生长受体（HER）TKI，可与HER1、2、4不可逆结合。临床前研究显示，该药治疗 EGFR突变NSCLC比选择性可逆EGFR-TKI更有效。会上，我国香港中文大学莫树锦（Mok）教授报告的一项开放性Ⅱ期临床试验表明，不吸烟/既往少量吸烟或已知EGFR突变阳性、初治晚期肺腺癌患者接受该药一线治疗， 4、6、9个月PFS率分别为73.3%、67.0%和57.0%，EGFR 突变型患者PFS率分别为95.7%、84.7%和84.7%，所有已知EGFR突变的患者肿瘤均缩小。患者主要不良反应包括腹泻、皮疹和口炎。该研究 45 mg初始剂量未显示优势，30 mg初始剂量可以减轻毒性。　

PF299804是第二代不可逆泛HER-TKI，在临床前研究及Ⅰ期临床试验中取得了良好的效果。去年公布的Ⅱ期临床试验结果显示，该药对化疗和厄洛替尼治疗失败的NSCLC患者疗效较好，尤其对EGFR野生型和T790M突变患者。本届大会上的研究将该药用于NSCLC一线治疗并初见成效，加上阿法替尼研究结果，预示靶向治疗家族在逐渐壮大，前景令人鼓舞。　

　　阿法替尼（afatinib）是一种不可逆EGFR/HER2- TKI。会上公布的Ⅱb/Ⅲ期随机研究（LUX-LUNG1）表明，与安慰剂＋最佳支持治疗（BSC）相比，阿法替尼+BSC治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者，未改善患者总生存（OS），但显著改善了PFS，提高了ORR和8周疾病控制率（DCR）。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。　

意大利学者斯卡廖蒂（Scagliotti）报告的一项Ⅲ期临床研究表明，对于晚期/转移性NSCLC患者，舒尼替尼+厄洛替尼治疗与安慰剂+厄洛替尼相比能显著延长患者的PFS期（15.5周对8.7周，P=0.0023），提高ORR（6.9%对0.6%，P=0.0471），且安全性与耐受性良好。两组OS无显著差异，尚需进一步亚组分析。　

OXiGENE (NASDAQ:OXGN) shares rose in pre-market trading on Monday as it announced on the weekend that follow-up results from a phase two study of Zybrestat showed that patients with non-small cell lung cancer had better response and survival rates.
The controlled, randomized trial, called Falcon, tested Zybrestat in combination with three other treatments, compared to the control arm of the study.

An updated analysis, conducted roughly 11 months after enrollment of the last patient in June of last year, showed that the Zybrestat arm was well tolerated, with no significant cumulative toxicities. The partial response rate was 56% with Zybrestat, and 36% in the standard therapy arm.

In addition, a subgroup showed "meaningful improvements" in the average time to progression of the disease for patients with poor performance status, or sicker patients, OXiGENE said.

While the median time to progression for the overall patient population was similar in both arms of the study, those with poor performance status had a median time of 9.8 months in the Zybrestat arm, versus 3.8 months for the patients in the control group.

The company said that the suggestion that the Zybrestat combination could be especially beneficial in a sicker patient population should be explored in a larger trial.

"With several clinical trials completed in multiple indications, we now have a large body of data showing the excellent combinability potential of Zybrestat," said CEO Peter Langecker.

"In addition, this study provides data in non-small cell lung cancer suggesting that Zybrestat may benefit patients with more advanced stages of disease.
"We believe that designing a development plan based on targeting this subgroup of patients could represent a sensible and achievable clinical strategy."

Zybrestat is a small-molecule drug that targets and collapses tumour cells by depriving them of oxygen, and it is being tested in studies of patients with non-small cell lung cancer, thyroid cancer, ovarian cancer and other clinical trials.
The updated data was presented at the 2011 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology in Chicago, Illinois

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意大利学者斯卡廖蒂（Scagliotti）报告的一项Ⅲ期临床研究表明，对于晚期/转移性NSCLC患者，舒尼替尼+厄洛替尼治疗与安慰剂+厄洛替尼相比能显著延长患者的PFS期（15.5周对8.7周，P=0.0023），提高ORR（6.9%对0.6%，P=0.0471），且安全性与耐受性良好。两组OS无显著差异，尚需进一步亚组分析。

——这个非常感兴趣。不知道剂量如何。

never_land 发表于 2011-6-7 16:51

                               
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意大利学者斯卡廖蒂（Scagliotti）报告的一项Ⅲ期临床研究表明，对于晚期/转移性NSC ...

剂量找不到。。我估计是足量的吧

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谢谢你！我也猜是一粒特+一粒易。

不客气


Background: The role of anti-VEGF therapy in recurrent NSCLC is unclear. We are currently conducting a phase II trial evaluating cediranib, an oral inhibitor of VEGFR 1, 2 and 3, and pemetrexed in recurrent NSCLC pts who may or may not have previously received bevacizumab. Methods: Pts with progressive NSCLC following 1 or 2 prior regimens and with any histologic sub-type were eligible. Pts on anti-coagulants and with treated brain mets were allowed. Pts received cediranib 30mg daily. 1 week after starting cediranib, pts received pemetrexed 500 mg/m2 every 21 days. The study consists of two cohorts- A (no prior bevacizumab) and B (prior bevacizumab). Planned accrual is 37 pts each cohort. Accrual to cohort A is completed. Consenting pts underwent blood draw for circulating tumor cells (CTCs) and circulating endothelial cells (CECs) before therapy, 1 week after cediranib was commenced, and after 1 cycle of the combination. Results: 38 pts were enrolled in cohort A. Median age- 62, males- 50%, ever smokers- 92%, squamous- 18% (7 patients), brain mets- 34%, 2 prior regimens- 42%. Median cycles- 4 (range: 0-26). Grade 3/4 toxicities- neutropenia- 14%, febrile neutropenia- 5%, fatigue-22%, diarrhea- 14%, infection- 8%. One patient each developed pulmonary hemorrhage, cardiac ischemia and cerebrovascular event. Three deaths were deemed related to drug related toxicities. Response rate is 29% (95% CI: 17%-45%) and disease control rate (response+stable disease) is 74% (58%-85%). Median PFS is 5.6 (4.4-6.8) months and median survival is 11 (5.8-16.6) months. Efficacy parameters for squamous versus non-squamous were- Response rate- 0% vs. 35%, PFS- 3.7 vs. 5.7 months, survival 5.2 vs. 11.5 months. Among 18 pts with available data, 60% had decrease in CTCs and 31% of the patients had declines in CECs. There was no significant association between declines in CTCs or CECs and PFS. Conclusions: 1.The combination of cediranib and pemetrexed is tolerable. 2. The response rate of 29% (35%-non-squamous) and the median PFS of 5.6 (5.7-non-squamous) months are very promising. 3. Though the numbers are small, this combination is ineffective in recurrent squamous cell patients. 4. Enrollment to cohort B is ongoing.

2011ASCO，是关于西地尼布联合培美曲塞的，非鳞癌反应率35%，无无进展中位生存期5.7个月，还是令人期待的

Cabozantinib(XL184)的Ⅱ期临床试验结果显示，该试验新药对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率，并且可缩小甚至消除骨转移病灶。美国亚利桑那州Pinnacle肿瘤血液医院的Michael S. Gordon博士将在6月份召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告上述研究结果。

该项试验设计为随机终止试验(RDT)，纳入398例进展性可测量性癌症患者，其中39%的患者在入组时已发生骨转移。在开放性研究阶段，所有患者每天服用100 mg 受试药物，共12周。病情进展(增长≥20%)患者退出试验，部分应答患者(缩小≥30%)继续服药，病情稳定患者随机分组接受cabozantinib或安慰剂治疗。

结果显示，cabozantinib对13种肿瘤中的12种具有抗肿瘤活性，并且骨扫描结果显著改善。虽然总应答率仅为9%，但cabozantinib单药治疗12周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为45%、45%

PS：更具体数据ASCO还没出来

Cabozantinib(XL184)的Ⅱ期临床试验结果显示，该试验新药对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率，并且可缩小甚至消除骨转移病灶。美国亚利桑那州Pinnacle肿瘤血液医院的Michael S. Gordon博士将在6月份召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告上述研究结果。

该项试验设计为随机终止试验(RDT)，纳入398例进展性可测量性癌症患者，其中39%的患者在入组时已发生骨转移。在开放性研究阶段，所有患者每天服用100 mg 受试药物，共12周。病情进展(增长≥20%)患者退出试验，部分应答患者(缩小≥30%)继续服药，病情稳定患者随机分组接受cabozantinib或安慰剂治疗。

结果显示，cabozantinib对13种肿瘤中的12种具有抗肿瘤活性，并且骨扫描结果显著改善。虽然总应答率仅为9%，但cabozantinib单药治疗12周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为45%、45%

PS：更具体数据ASCO还没出来